Работа была проведена на мышиной модели заболевания человека, которое является одной из генетических причин шизофрении. Основываясь на предыдущем исследовании Сент-Джуда, результаты предлагают важные новые подробности о молекулярном механизме, который нарушает поток информации по нейронной цепи, соединяющей две области мозга, участвующие в обработке слуховой информации.
Полученные данные также позволяют понять, почему психотические симптомы шизофрении часто откладываются до позднего подросткового или раннего взросления.«В 2014 году мы определили конкретную цепь в мозге, на которую нацелены антипсихотические препараты.
Однако существующие нейролептики также вызывают разрушительные побочные эффекты», — сказал автор-корреспондент Станислав Захаренко, доктор медицинских наук, член Санкт-Петербургского государственного университета им. Джуд Кафедра нейробиологии развития. «В этом исследовании мы определили микроРНК, которая играет ключевую роль в нарушении этой цепи, и показали, что истощение микроРНК было необходимым и достаточным для подавления нормального функционирования цепи на моделях мышей.
«Мы также нашли доказательства того, что микроРНК, названная miR-338-3p, может быть нацелена на разработку нового класса антипсихотических препаратов с меньшим количеством побочных эффектов».Существует более 2000 микроРНК, функция которых заключается в подавлении экспрессии определенных генов и регулировании поступления соответствующих белков.
Работая на мышиной модели синдрома делеции 22q11, исследователи определили miR-338-3p как микроРНК, которая регулирует выработку дофаминового рецептора белка D2 (Drd2), который является основной мишенью антипсихотических средств.Люди с синдромом делеции подвержены риску проблем с поведением в детстве. От 23 до 43 процентов заболевают шизофренией, тяжелым хроническим заболеванием, которое влияет на мышление, память и поведение. Исследователи из Сент-Джуда изучают шизофрению и другие заболевания головного мозга, чтобы лучше понять, как развивается нормальный мозг, что дает представление о происхождении таких заболеваний, как рак.
Ученые сообщили, что Drd2 увеличивался в слуховом таламусе головного мозга, когда уровни микроРНК снижались. Предыдущее исследование лаборатории Захаренко связывало повышенные уровни Drd2 в слуховом таламусе с нарушениями мозгового кровообращения у мутантных мышей. Исследователи также сообщили, что уровень белка был повышен в той же области мозга людей с шизофренией, но не здоровых взрослых.
У людей с синдромом делеции отсутствует часть хромосомы 22, в результате чего у них остается одна, а не две нормальные копии более чем 25 генов. Среди отсутствующих генов был Dgcr8, который способствует производству микроРНК.Работая на мышах, исследователи теперь связали синдром делеции 22q11 и делецию одного гена Dgcr8 с возрастным снижением miR-338-3p в слуховом таламусе. Снижение было связано с увеличением Drd2 и снижением передачи сигналов в цепи, которая связывает таламус и слуховую кору, область мозга, участвующую в слуховых галлюцинациях.
Уровни miR-338-3p были ниже в таламусе людей с шизофренией по сравнению с людьми того же возраста и пола без диагноза.Истощение miR-338-3p не нарушило другие мозговые цепи у мутантных мышей, и полученные данные предлагают возможное объяснение. Исследователи обнаружили, что уровни miR-338-3p в таламусе выше, чем в других областях мозга.
Кроме того, miR-338-3p была одной из самых распространенных микроРНК, присутствующих в таламусе.Восполнение уровней микроРНК в слуховом таламусе мутантных мышей снижает белок Drd2 и восстанавливает цепь до нормального функционирования.
Это говорит о том, что микроРНК может стать основой для нового класса антипсихотических препаратов, которые действуют более целенаправленно с меньшим количеством побочных эффектов. Антипсихотические препараты, нацеленные на Drd2, также восстанавливали функцию цепи.Полученные данные позволяют понять возрастную задержку появления симптомов шизофрении. Исследователи отметили, что уровни микроРНК снижались с возрастом у всех мышей, но эти мутантные мыши начинали с более низких уровней miR-338-3p. «Минимальный уровень микроРНК может быть необходим для предотвращения чрезмерного производства Drd2, который нарушает цепь», — сказал Захаренко. «В то время как уровни miR-338-3p снижаются с возрастом нормальных мышей, уровни могут оставаться выше порога, необходимого для предотвращения сверхэкспрессии белка.
Напротив, синдром делеции может подвергать мышей риску падения ниже этого порога».