Результаты, опубликованные 13 ноября в журнале Science Translational Medicine, могут проложить путь к улучшениям в предотвращении РТПХ и отторжения трансплантированного костного мозга, а также к новым методам лечения для предотвращения или лечения рецидива основного рака после трансплантации.«Поиск оптимальных условий, позволяющих избежать вмешательства в работу иммунных клеток, работающих над искоренением рака, при одновременном предотвращении отторжения трансплантата и РТПХ — это святой Грааль трансплантации костного мозга», — говорит Лео Лузник, доктор медицины, доцент онкологии онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела. «В течение некоторого времени мы знали, что введение циклофосфамида после трансплантации помогает предотвратить РТПХ, и наше исследование дает важную часть головоломки, объясняющую, почему это работает».РТПХ возникает, когда недавно пересаженные иммунные клетки из донорского костного мозга атакуют организм пациента.
Обычно используемые иммунодепрессанты предотвращают быстрое начало острой РТПХ, но не устойчивую, длительную хроническую РТПХ, которая может привести к тяжелой инвалидности и смерти.В начале 2000-х ученые из Джона Хопкинса Лео Лузник и Эфраим Фукс обнаружили, что введение пациентам высоких доз циклофосфамида — препарата, полученного из азотистого иприта и используемого для лечения рака крови, — через три дня после трансплантации костного мозга успешно предотвращает острую и хроническую РТПХ. Врачи Джона Хопкинса также обнаружили, что циклофосфамид после трансплантации позволяет безопасно проводить новые, наполовину подходящие трансплантаты костного мозга в дополнение к традиционным, полностью подобранным трансплантатам.
Медицинские центры по всему миру теперь используют протокол Джонса Хопкинса о посттрансплантационном циклофосфамиде, и Лузник говорит, что этот недорогой препарат становится все более популярным в схемах трансплантации костного мозга.Некоторые из первых ключей к разгадке того, как работает циклофосфамид, были также обнаружены в 1980-х годах учеными Джонса Хопкинса. Они обнаружили, что циклофосфамид убивает все трансплантированные донором клетки костного мозга, за исключением стволовых клеток, содержащих высокий уровень фермента, называемого альдегиддегидрогеназой (ALDH). Стволовые клетки, содержащие АЛДГ, избегают токсического действия циклофосфамида и восстанавливают иммунную систему пациента.
Ричард Джонс, доктор медицины, профессор и директор программы трансплантации костного мозга в Johns Hopkins, разработал широко используемый в настоящее время анализ для изучения уровней АЛДГ в отдельных клетках.Тем не менее, у ученых не было объяснения того, почему циклофосфамид после трансплантации эффективно сокращает острую и хроническую РТПХ.Лузник и его команда провели инвентаризацию типов иммунных клеток, присутствующих в крови пациентов после трансплантации костного мозга, получавших посттрансплантационный циклофосфамид.
Ученые сосредоточились на типе иммунных клеток, называемых регуляторными Т-клетками, которые, как известно, подавляют аутоиммунные реакции. Они обнаружили высокие уровни регуляторных Т-клеток у пациентов, получавших посттрансплантационный циклофосфамид, а культивируемые в лаборатории клетки пережили лечение циклофосфамидом. Используя методы полимеразной цепной реакции, которые усиливают ДНК, и анализ Джонса, который обнаруживает побочные продукты ALDH, команда Джона Хопкинса обнаружила, что регуляторные Т-клетки экспрессируют высокие уровни ALDH.«Эти регуляторные Т-клетки устойчивы к циклофосфамиду после трансплантации и, вероятно, подавляют аутоиммунный ответ донорского костного мозга, предотвращая РТПХ», — говорит Кристофер Канакри, доктор медицины, первый автор исследования и научный сотрудник Johns Hopkins Kimmel.
Онкологический центр. У пациентов, получающих стандартные иммунодепрессанты после трансплантации, в отличие от высоких доз циклофосфамида, наблюдается более медленное восстановление регуляторных Т-клеток в крови, добавляет Канакри.Ученые также показали на выращенных в лаборатории человеческих клетках, что лекарство, блокирующее АЛДГ, лишает регуляторные Т-клетки их способности расти и защищать себя от циклофосфамида.
Лузник говорит, что его команда продолжает изучать методы улучшения посттрансплантационного циклофосфамида, и, возможно, можно будет использовать эти результаты для добавления других методов борьбы с рецидивами сразу после трансплантации. «Наши результаты могут также привести к еще большему признанию посттрансплантационного циклофосфамида», — сказал он.