«Понимая, как PKC замыкается, мы теперь можем искать способы открыть его, чтобы поддерживать его активность», — сказала Александра С. Ньютон, доктор философии, профессор фармакологии. «Это имеет большой потенциал для разработки методов лечения рака, при которых сохранение фермента в его« включенном »положении будет способствовать гибели опухолевых клеток. Мы также хотим сделать обратное при нейродегенеративных заболеваниях, при которых нам нужны методы лечения, поддерживающие нейроны в живых».
Исследователи обычно используют метод, называемый рентгеновской кристаллографией, для определения трехмерной структуры белков. Но иногда им приходится делать предположения, чтобы максимально сопоставить данные.
В исследовании 2011 года другая исследовательская группа разрешила большую часть структуры PKC и сделала лучшее предположение о том, как все части сочетаются друг с другом.Но эта структура не соответствовала биологии того, как работает PKC. В сотрудничестве с исследовательской группой Сьюзан Тейлор, доктора философии, профессора фармакологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего, Ньютон и исследователи еще раз взглянули на то, как соединить части или домены фермента.
Они придумали другую структуру и протестировали ее, используя сложную технику клеточной визуализации, чтобы визуализировать, правильно ли упакованы PKC или нет.Исследователи обнаружили, что кальций-чувствительный (C2) домен PKC взаимодействует со своим собственным хвостом и ферментативным доменом (той частью, которая выполняет химическое маркирование, процесс, известный как фосфорилирование), блокируя фермент в неактивной позе.
PKC начинает активироваться, когда кальций запускает соединение домена C2 с клеточной мембраной, тем самым открывая фермент для активности.Команда также проверила эту упаковку, изменив определенные части белка, которые удерживают домены вместе, разблокируя и повторно блокируя PKC между распакованными и правильно упакованными структурами.
«Знание интерфейсов, которые удерживают PKC закрытыми, теперь позволит проектировать небольшие молекулы, которые могут либо нарушить взаимодействия между доменами PKC, чтобы открыться и активировать фермент, либо зажать домены, чтобы предотвратить его активацию», — сказала первый автор Корина Антал. Доктор философии, который во время исследования был аспирантом в лаборатории Ньютона.