Чтобы понять, как В-клетки проходят цикл в зародышевом центре, профессор Томохиро Куросаки, возглавлявший проект, обратил внимание на Foxo1.«Foxo1 — это ген-супрессор опухолей, но он способствует пролиферации В-клеток в зародышевом центре», — сказал он.Обычно подавление экспрессии Foxo1 позволяет клеткам размножаться.
Даже В-клетки вне зародышевого центра будут пролиферировать, когда Foxo1 подавлен. Однако некоторые лимфомы связаны с активированным Foxo1, и Куросаки и его команда наблюдали, что внутри зародышевых центров количество В-клеток с подавленным Foxo1 фактически снижается.
Перенося мутантные В-клетки мышам, исследователи также показали, что Foxo1 играет жизненно важную роль в круговороте В-клеток между светлой и темной зонами.«Мы обнаружили, что В-клетки остались в светлой зоне», — сказал Куросаки о Foxo1-дефицитных В-клетках.Темная зона — это место, где B-клетки подвергаются пролиферации.
Находясь в светлой зоне, В-клетки отбираются фолликулярными Т-клетками-помощниками (TFH) для миграции в темную зону. Куросаки обнаружил, что без Foxo1 В-клетки вообще не отбираются.«Выключение Foxo1 уменьшило экспрессию BCR», — сказал он.BCR или рецепторы B-клеток описывают единицу B-клетки, которая связывается с инвазией и из которой отбираются B-клетки для продолжения цикла.
Более того, даже если с Foxo1-дефицитными B-клетками можно было бы манипулировать, чтобы они были отобраны клетками TFH, они все равно не пролиферировали, что указывает на то, что другой фактор, помимо Foxo1, также необходим для циклирования.Команда Куросаки заметила, что нокаут Foxo1 также приводит к снижению экспрессии BATF в В-клетках. Восстановление уровней BATF восстановило пролиферацию Foxo1-дефицитных B-клеток в зародышевом центре.
Таким образом, дефицит пролиферации может быть результатом плохого перекрестного взаимодействия между двумя генами.Полученные данные предоставляют важные новые знания о производстве антител организмом, а также о развитии некоторых видов рака.«Несмотря на то, что Foxo1 является геном-супрессором опухоли, парадоксальным образом его активность связана с лимфомами», — сказал Куросаки.
Это исследование предоставляет новые потенциальные молекулярные мишени для лечения таких лимфом.