Теперь команда под руководством исследователей из Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконесса (BIDMC) помогает более точно объяснить, как PTEN оказывает свое противораковое действие и как его потеря или изменение могут привести клетки к раку. Новое исследование, которое показывает, что потеря PTEN и мутации PTEN не являются синонимами, не только дает ключевое понимание базовой биологии опухоли, но также предлагает новое потенциальное направление в поисках новых методов лечения рака.
Результаты сообщаются в Интернете в выпуске журнала Cell от 24 апреля.«Характеризуя способы, которыми две специфические мутации PTEN регулируют опухолевую супрессорную функцию нормального белка PTEN, наши результаты показывают, что различные мутации PTEN способствуют онкогенезу, регулируя различные аспекты биологии PTEN», — объясняет старший автор Пьер Паоло Пандольфи, доктор медицины, доктор философии. , Директор онкологического центра BIDMC и профессор медицины Джорджа К. Райсмана в Гарвардской медицинской школе. «Было высказано предположение, что у онкологических пациентов, несущих мутации в PTEN, исходы были хуже, чем у онкологических пациентов с потерей PTEN. Теперь, используя моделирование на мышах, мы можем продемонстрировать, что это действительно так.
Поскольку мутации PTEN чрезвычайно часты при различных типах опухоли, это открытие может помочь проложить путь к новому уровню индивидуализированного лечения рака ».Ген PTEN кодирует белок, который действует как фосфатаза, фермент, который удаляет фосфаты с других субстратов. Известно, что некоторые из белков, на которые действует PTEN, как липидов, так и белков, способствуют развитию рака при связывании с фосфатом. Следовательно, когда PTEN удаляет их фосфаты, он действует как опухолевый супрессор, предотвращая рак.
Когда PTEN мутирует, он теряет эту подавляющую способность, а белки, способствующие развитию рака, остаются нетронутыми и не подавляются. Это новое исследование неожиданно показывает, что мутантный белок PTEN не только функционально нарушен (теряет свою ферментативную функцию), он дополнительно приобретает способность влиять на функцию нормальных белков PTEN, тем самым приобретая «проканкогенную» функцию.«Мы стремились сравнить потерю PTEN с мутациями PTEN», — объясняет первый автор Антонелла Папа, доктор философии, исследователь лаборатории Пандольфи. «Мы хотели знать, будут ли отличаться результаты в случаях, когда PTEN не экспрессируется, по сравнению со случаями, когда PTEN экспрессируется, но кодирует мутацию в своей последовательности? Оказалось, что ответ положительный».
Научная группа создала несколько генетически модифицированных линий мышей, имитирующих мутации PTEN, обнаруженные у больных раком человека. «У всех мышей [и людей] есть две копии гена PTEN», — объясняет Папа. «У генетически модифицированных мышей в нашем исследовании была одна копия гена PTEN, которая содержала связанную с раком мутацию [PTENC124S или PTENG129E], и одна нормальная копия PTEN. У других мышей в исследовании была только одна копия нормального гена PTEN, а вторая копия была удалена ".Исследователи обнаружили, что мыши с единственной мутированной копией PTEN были более подвержены опухолям, чем мыши с удаленной копией PTEN. Они также обнаружили, что мутированный белок, продуцируемый PTENC124S или PTENG129E, связывается с белком PTEN, полученным из нормальной копии гена PTEN, и ингибирует его.
«Это было очень удивительно, поскольку мы ожидали снижения онкогенеза», — говорит Папа. «Вместо этого механически мы обнаружили, что PTEN существует в виде димера [двухбелкового комплекса], и в этой новой конформации мутировавший белок препятствует функционированию нормального белка». На молекулярном уровне, добавляет она, это вызывает повышенную активацию мишени PTEN — белка под названием Akt — что приводит к усиленному онкогенезу у мышей. Akt является частью сигнального пути, регулирующего рост, деление и метаболизм клеток; когда PTEN не может ингибировать Akt, этот путь становится сверхактивным.
В результате, говорят авторы, нацеливание на Akt и его путь может быть эффективной стратегией лечения пациентов с мутациями PTEN, добавляя, что ингибиторы, влияющие на этот путь, в настоящее время тестируются и разрабатываются.«Это определяет новую рабочую модель для функции и регуляции PTEN и говорит нам, что мутационный статус PTEN может быть использован для определения того, каким больным раком могут быть полезны более ранние и более радикальные терапевтические вмешательства и, в конечном итоге, лучший прогноз», — отмечает Пандольфи. «Наши результаты могут помочь лучше идентифицировать и стратифицировать пациентов и их реакцию на лечение на основе различных генетических изменений, обнаруженных в гене PTEN. Важно отметить, что наше исследование показывает, что лечение рака должно быть адаптировано на основе очень специфического типа мутаций, которые опухоль таит в себе.
Это добавляет новый уровень сложности, но также и новую возможность для точной медицины. Я бы сказал, что, основываясь на этих тщательных генетических анализах, эта история представляет собой окончательный пример того, почему так остро необходима персонализированная медицина рака ».