В журнале Cell Reports, опубликованном сегодня в Интернете, ученые описывают, как мощный главный регуляторный фактор транскрипции Bcl6 регулирует геном, обеспечивая выживание и процветание агрессивных лимфом. Они также показывают, как ингибитор Bcl6, разработанный в Weill Cornell, эффективно склеивает белок, не давая ему работать.
В то время как Bcl6 активен при ряде видов рака, включая лейкемию и рак груди, рабочее тестирование ингибитора Bcl6 наиболее продвинуто при DLBCL. «Это потому, что нам отчаянно нужна новая стратегия лечения этой лимфомы — многие пациенты устойчивы к доступным в настоящее время методам лечения», — говорит старший научный сотрудник исследования, доктор Ари Мельник, семейный профессор гематологии / онкологии Гебро и директор центра Raymond and Beverly. Центр биомедицинских и физических наук им. Саклера в Вайль Корнелл.
Доктор Мельник разработал первые ингибиторы BCL6 девять лет назад и продолжил совершенствовать дизайн этих препаратов, чтобы их можно было использовать для лечения больных раком. С тех пор он сотрудничал с коллегами во многих учреждениях, систематически пытаясь понять, как действуют как Bcl6, так и его ингибиторы.
В исследовании, опубликованном в марте в журнале Nature Immunology, доктор Мельник и его команда сообщили, что можно отключить Bcl6 в DLBCL, не влияя на его жизненно важную роль в Т-клетках и макрофагах, необходимых для поддержки здоровой иммунной системы. Белок долгое время считался слишком сложным для нацеливания на лекарство, поскольку он также имеет решающее значение для правильного функционирования многих клеток иммунной системы, а не только испорченных В-клеток.
Это открытие предполагает, что препараты, ингибирующие Bcl6, могут иметь мало побочных эффектов, говорит доктор Мельник, который также является гематологом-онкологом в Нью-Йоркской пресвитерианской больнице / Медицинском центре Weill Cornell.Последнее исследование было разработано, чтобы понять, как именно Bcl6 способствует DLBCL.Факторы транскрипции отвечают либо за ингибирование, либо за стимулирование экспрессии генов, а основные регуляторные факторы транскрипции подобны факторам транскрипции на стероидах: их действие регулирует тысячи генов в различных типах клеток.
Bcl6 может контролировать тип иммунных клеток, которые развиваются в костном мозге, подталкивая их к превращению в В-клетки, Т-клетки или макрофаги, и он играет главную роль в фазе развития В-клеток, во время которой они генерируют специфические антитела. против болезнетворных микроорганизмов.Исследователи обнаружили, что для того, чтобы помочь В-клеткам вырабатывать антитела против инфекции, Bcl6 «строит огромный комплекс в стиле торгового центра», который располагается на вершине участка генома. Связываясь с этими генами, Bcl6 дезактивирует ДНК, не давая генам продуцировать РНК и белки. «Bcl6 действует как считыватель штрих-кода.
Когда он видит этот штрих-код — последовательность ДНК — он прикрепляется к нему», — сказал доктор Мельник.Обычно белковый комплекс уходит после того, как иммунная реакция была успешной против патогена. Но когда этого не происходит и остается прилипшим к генам, может возникнуть DLBCL. Это потому, что Bcl6 ингибирует гены, которые не дают клеткам делиться и это чувствует повреждение генома, говорит доктор Мельник. «Теперь мы знаем гены, которые Bcl6 подавляет, и то, как это помогает лимфоме развиваться и выжить».
Bcl6 также имеет вторую, независимую функцию, которая, по словам доктора Мелника, действует как переключатель на железнодорожном пути, который направляет поезд в том или ином направлении. Одна дорожка необходима, когда для иммунного ответа необходимы антитела, а другая поддерживает В-клетки в постоянном состоянии деления.Исследователи обнаружили, что для того, чтобы DLBCL выжил, Bcl6 должен поддерживать как свой белковый комплекс в торговом центре, так и удерживать железнодорожные пути на пути к делению В-клеток.
К своему удивлению, они также обнаружили, что и комплекс, и переключатель поезда прикрепляются к белку Bcl6 в одном и том же месте. «Они подходят к одним и тем же замочным скважинам на Bcl6», — говорит д-р Мельник. «На поверхности белка есть два идентичных сайта связывания».Более того, разработанный ими ингибитор Bcl6 был разработан, чтобы вписаться в ту же замочную скважину.«Это чудесная случайность — наш препарат оказался способным преодолеть оба биологических механизма, которые являются ключевыми для выживания агрессивной лимфомы», — говорит д-р Мельник, добавляя, что ингибитор полностью уничтожил DLBCL у мышей за короткое время. без заметных побочных эффектов.Команда проводит дополнительное исследование в отношении заявки на новое лекарство от Федерального агентства по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.
Исследование было поддержано грантами Национального института рака (NCI R01 CA104348 и NCI R01 CA071540), грантом 1054964 Национального научного фонда CAREER, Фондом химиотерапии, Фондом Берроуза Велкома и стипендией Sass Foundation Judah Folkman, а также другими источниками финансирования.Доктор Оливье Элементо из медицинского центра Weill Cornell является одним из старших исследователей исследования, а доктор Катерина Хаци, также из Cornell Weill, является ведущим исследователем.
Другими авторами исследования являются Янвен Цзян, Чуансин Хуанг, Франсин Гаррет-Бакельман, Кристофер Э. Мейсон, Леандро Черкиетти, Юджиния Джаннопулу, Пол Зумбо и Маттиас Кормакссон из Weill Cornell; Мика Д. Геархарт и Вивиан Дж. Бардуэлл из Миннесотского университета, Миннеаполис; Кевин Кируак и Гилберт Г. Прайв из Института рака Онтарио, Торонто; Шривидья Бхаскара и Скотт В. Хиберт из Университета Вандербильта, Нэшвилл; Хосе М. Поло из Университета Монаш, Виктория, Австралия; и Александр Д. МакКерелл-младший и Фэнтянь Сюэ из Университета Мэриленда, Балтимор.