Результаты, запланированные для онлайн-публикации в Journal of Clinical Investigation 13 апреля, предоставляют новое понимание основных механизмов того, как организм создает и поддерживает здоровое кровоснабжение и иммунную систему, как в нормальных условиях, так и в ситуациях стресса — например, тело переживает трансплантацию костного мозга.Наряду с тем, что это открытие помогает ученым лучше понять основные процессы организма, это открытие открывает новые направления исследований потенциальной роли гена Ash1l в раковых заболеваниях, в которых, как известно, участвуют другие члены того же семейства генов, такие как лейкемия, или те, в которых Ash1l может быть сильно экспрессирован или мутирован. .«Жизненно важно понять, как основные, лежащие в основе механизмы функционируют у здорового человека, если мы хотим попытаться разработать меры вмешательства, когда что-то пойдет не так», — сказал старший автор исследования Иван Майярд, доцент Института наук о жизни, где он лаборатория и доцент кафедры гематологии-онкологии Медицинской школы UM.
«Лейкемия — это рак кроветворных тканей организма, поэтому это очевидное место, которое мы планируем изучить в следующий раз. Если мы обнаружим, что Ash1l играет определенную роль, это откроет возможности для попыток заблокировать или замедлить его активность. фармакологически ", — сказал он.Первыми авторами исследования были аспиранты Морган Джонс и Дженнифер Чейз.
Дисфункция кроветворных стволовых клеток хорошо известна при таких заболеваниях, как лейкемия и нарушения костного мозга. Кроветворные стволовые клетки также могут быть разрушены высокими дозами химиотерапии и радиации, применяемыми для лечения рака. Замена этих клеток посредством трансплантации костного мозга — единственная широко распространенная терапия с использованием стволовых клеток у людей.
Но даже при отсутствии болезни клетки крови требуют постоянной замены — большинство клеток крови живут от нескольких дней до нескольких месяцев, в зависимости от их типа.За более чем пять лет Майяр и его сотрудники определили ранее неизвестную, но фундаментальную роль, которую играет ген Ash1l в регуляции поддержания и самообновления потенциала этих гемопоэтических стволовых клеток.Ген Ash1l (отсутствующий, малый или гомеотический 1-подобный) является частью семейства генов, которое включает MLL1 (лейкемия смешанной линии 1), ген, который часто мутирует у пациентов, у которых развивается лейкемия.
Исследование показало, что оба гена способствуют обновлению крови; легкие дефекты наблюдались у мышей, у которых отсутствовал один или другой, но отсутствие обоих приводило к катастрофическим дефектам.«Теперь у нас есть четкие доказательства того, что эти гены взаимодействуют для развития здоровой системы крови», — сказал Майяр.Его лабораторное исследование гена началось по инициативе соавтора Салли Кампер, профессора Джеймса В. Нила и заведующего кафедрой генетики человека в Медицинской школе Университета штата Мичиган.
Кампер исследовал роль Эш1ла в эндокринных и репродуктивных органах и обнаружил признаки того, что кроветворные ткани также могут быть затронуты.Исследование показало:Мыши с дефицитом Ash1l имели нормальное количество гемопоэтических стволовых клеток на раннем этапе развития, но отсутствие зрелых стволовых клеток — признак того, что клетки не могли должным образом поддерживать себя в костном мозге.Стволовые клетки с дефицитом Ash1l не смогли восстановить нормальное обновление крови после трансплантации костного мозга.
Более того, стволовые клетки с дефицитом Ash1l плохо конкурируют с нормальными кроветворными стволовыми клетками в костном мозге и могут быть легко удалены.Ash1l регулирует экспрессию нескольких последующих «гомеотических» генов, которые помогают обеспечить правильную анатомическую структуру развивающегося организма.«Эта область исследований действительно демонстрирует динамическое взаимодействие между знаниями, которые мы можем узнать от пациентов-людей, и открытиями, сделанными в лабораторных условиях», — сказал Майяр.После того, как США сбросили атомные бомбы на Хиросиму и Нагасаки, врачи заметили, что пациенты с лучевой терапией не могут генерировать новые лейкоциты для защиты от инфекций.
Последующие эксперименты на мышах показали, что трансплантаты костного мозга от здоровых животных облученным могут возобновить их способность производить новые клетки крови. В конечном итоге этот метод был разработан для использования у людей, в том числе у тех, чьи стволовые клетки крови уничтожаются лечением рака.
Но работа продолжается в лабораторных условиях."Продолжая исследовать основные, лежащие в основе механизмы, которые основываются на истории исследований на плодовых мушках и мышах, мы помогаем распутать сложный механизм обновления крови, который может заложить основу для новых методов лечения людей пять, Через 10 или 20 лет ", — сказал Майяр.