Команда ученых из Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI) обнаружила, что некоторые рыхлые клетки рака груди имеют преимущество в выживании — гены, которые они экспрессируют, повышают вероятность их процветания в костной ткани. Команда также обнаружила, что включение этих генов в раковые клетки зависит от того, каково их окружение при первичной опухоли груди.
Если опухоль молочной железы имела молекулярные структуры, аналогичные тем, которые обнаруживаются в кости, опухоль с большей вероятностью распространилась на кость позже.«Это похоже на общество — вы общаетесь с формами, которые есть на самом деле», — говорит следователь HHMI Джоан Массагу из Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга. «И это может сделать вас лучше или хуже, чтобы справиться с ситуациями, с которыми вы столкнетесь».По его словам, новые результаты, опубликованные 29 августа 2013 года в журнале Cell, могут в конечном итоге привести к созданию новых лекарств, которые блокируют распространение рака на кости или другие органы.Когда клетки первичной опухоли циркулируют по телу и начинают расти в новом органе, образуется метастатическая опухоль.
Такие метастазы часто труднее лечить, чем первичные опухоли; Подавляющее большинство людей, умирающих от рака, имеют не только первичную опухоль, но и метастатическое заболевание. Таким образом, основная цель исследователей рака — не только найти способы лечения первичных опухолей, но и остановить метастазирование рака.
Лабораторная группа Массага в 2009 году обнаружила, что, изучая генетику клеток рака груди, они могут предсказать, какие из них с наибольшей вероятностью распространятся на кости. Набор генов, получивший название Src response signature (SRS), чаще включался в клетках, которые метастазировали в кость.
Но исследователи не знали почему.«На самом деле было загадкой, как вообще появился этот путь», — говорит Массагу. «Потому что SRS не принесла никакой выгоды в выживаемость клеткам в первичной опухоли.
Мы действительно не могли найти подсказки».Поэтому он и его коллеги еще раз взглянули на опухоли груди, у которых была включена SRS.
Они проверили, существуют ли какие-либо другие гены, помимо известного пути SRS, которые всегда включались в одних и тех же клетках. Они сосредоточились на двух — CXCL12 и IGF1 — которые не только оказались более выраженными в опухолях с SRS, но и независимо предсказали, какие опухоли будут мигрировать в кость. Опухоли с обоими генами с большей вероятностью приводят к метастазам в кости.
Но исследователи обнаружили, что в опухолях груди с высоким уровнем CXCL12 и IGF1 гены происходят не из раковых клеток. Опухоли состоят не только из раковых клеток, но и из других поддерживающих клеток, которые интегрированы в структуру опухоли. Оказалось, что сигнатура гена исходила от доброкачественных мезенхимальных клеток, интегрированных в опухоль груди. И не только это, но также известно, что CXCL12 и IGF1 экспрессируются костными клетками.
Гены в обоих случаях кодируют сигнальные молекулы, называемые цитокинами.«Это был момент эврики», — говорит Массагу. «Мы поняли, что существует мимикрия между окружающей средой первичной опухоли и средой их предпочтительного органа метастазирования».
Биохимические эксперименты показали, что когда мезенхимные клетки, поддерживающие опухоль, имеют CXCL12 и IGF1, и производят много цитокинов, близлежащие раковые клетки отбираются для активации SRS. Сигнатура гена SRS, хотя она существенно не меняет рост первичной опухоли молочной железы, делает раковые клетки немного более чувствительными к цитокинам, продуцируемым мезенхимальными клетками.
Затем, поскольку они более чувствительны к этим цитокинам, если клетки окажутся в костной ткани, которая экспрессирует более высокие уровни тех же цитокинов, они будут расти более агрессивно.«Для любой раковой клетки ужасно тяжело выжить в теле после выхода из опухоли», — говорит Массагу. «Эти клетки, отобранные как более чувствительные к цитокинам, могут иметь крошечный дополнительный шанс выжить в кости, но когда вы говорите о десятках тысяч раковых клеток, циркулирующих в организме в день, этого крошечного дополнительного шанса достаточно, чтобы изменить вероятность образования метастатической опухоли ".Хотя исследование было разработано специально для того, чтобы посмотреть, как клетки рака груди приобретают способность лучше выживать в костях, Массаг считает, что общий вывод — что окружающая среда первичной опухоли может дать раковым клеткам различную способность оседать в других органах — вероятно, применимо также к другим типам рака и участкам метастазов.Теперь Массагу и его коллеги выясняют, как это явление может проявиться в других органах.
Они также проверяют, могут ли препараты, влияющие на путь SRS, и то, как клетки реагируют на цитокины, снизить вероятность распространения рака на кости. На мышах они обнаружили, что такие лекарства эффективны для предотвращения метастазирования, хотя ранее эти лекарства не помогали лечить метастатические опухоли, которые уже развились.
Поэтому целью является предотвращение метастазирования.