Изучая мышей, исследователи обнаружили, что раковые клетки с определенной версией белка Mena, называемой MenaINV (инвазивный), способны реконструировать окружающую среду, чтобы облегчить им миграцию в кровеносные сосуды и распространение по телу. Они также показали, что высокий уровень этого белка коррелирует с метастазированием и более ранней смертностью среди пациентов с раком груди.
По словам Фрэнка Гертлера, профессора биологии Массачусетского технологического института и члена Института интегративных исследований рака Коха, поиск способа блокирования этого белка может помочь предотвратить метастазирование.
«Это то, что, я думаю, было бы очень многообещающим, потому что мы знаем, что когда мы генетически удаляем MenaINV, опухоли становятся неметастатическими», — говорит Гертлер, старший автор статьи, описывающей результаты, в журнале Cancer Discovery.
Мадлен Уден, постдок из Института Коха, является ведущим автором статьи.
В пути
Чтобы раковые клетки метастазировали, они должны сначала стать подвижными, а затем проползти через окружающие ткани, чтобы достичь кровеносного сосуда. В новом исследовании команда Массачусетского технологического института обнаружила, что раковые клетки следуют по следу фибронектина, белка, который является частью «внеклеточного матрикса», который обеспечивает поддержку окружающим клеткам.
Фибронектин обнаруживается в особенно высоких концентрациях по краям опухолей и кровеносных сосудов.
«Раковые клетки в среде опухоли постоянно сталкиваются с различиями в концентрациях фибронектина, и они должны иметь возможность переходить от низких к высоким концентрациям, чтобы достичь кровеносных сосудов», — говорит Удин.
MenaINV, альтернативная форма нормального белка Mena, является ключом к этому процессу.
MenaINV включает в себя сегмент, которого нет в нормальной версии, и это заставляет его более прочно связываться с рецептором, известным как интегрин альфа-5, который находится на поверхности опухолевых клеток и близлежащих поддерживающих клеток, и распознает фибронектин.
Когда MenaINV прикрепляется к этому рецептору, он способствует связыванию фибронектина с теми же рецепторами.
Фибронектин обычно представляет собой запутанный белок, но когда он связывается с поверхностью клеток, он растягивается в длинные пучки. Это стимулирует организацию коллагена, другого белка внеклеточного матрикса, в жесткие фибриллы, исходящие от краев опухоли.
Этот паттерн, который обычно наблюдается в более агрессивных опухолях, по существу открывает путь опухолевым клеткам к кровеносным сосудам.
«Если у вас вьющийся, свернутый в спираль коллаген, это связано с хорошим результатом, но если он перестроится в эти действительно прямые длинные волокна, это обеспечит пути для миграции этих клеток», — говорит Удин.
В исследованиях на мышах клетки с инвазивной формой Mena были лучше способны распознавать и продвигаться к более высоким концентрациям фибронектина, двигаясь по коллагеновым путям, в то время как клетки без MenaINV не двигались к более высоким концентрациям.
Прогнозирование метастазирования
Исследователи также изучили данные пациентов с раком груди и обнаружили, что высокие уровни MenaINV и фибронектина связаны с метастазированием и более ранней смертью.
Однако не было никакой связи между обычной версией Мены и более ранней смертью.
Лаборатория Гертлера ранее разрабатывала антитела, которые могут обнаруживать нормальные и инвазивные формы Mena, которые сейчас разрабатываются для тестирования образцов биопсии пациентов.
Такие тесты могут помочь врачам определить вероятность распространения опухоли у пациента и, возможно, направить лечение пациента. Кроме того, ученые могут разработать препараты, ингибирующие MenaINV, которые могут быть полезны для лечения рака или предотвращения его метастазирования.
Теперь исследователи надеются изучить, как MenaINV может способствовать развитию других видов рака. Предварительные исследования показывают, что он играет такую же роль при раке легких и толстой кишки, что и при раке груди.
Они также изучают, как регулируется выбор между двумя формами белка Mena и как другие белки, обнаруженные во внеклеточном матриксе, могут способствовать миграции раковых клеток.