Уже применяемые препараты, называемые ингибиторами тирозинкиназы (TKI), нацелены на BCR-ABL и эффективны в борьбе с заболеванием. Они не лечат ХМЛ, но контролируют его таким образом, чтобы пациенты могли вернуться к нормальной жизни и нормальной ожидаемой продолжительности жизни. До появления TKI пятилетняя выживаемость при ХМЛ составляла в лучшем случае 30%; теперь это число превышает 95%.
Тем не менее, 20-30% пациентов с ХМЛ становятся устойчивыми к одному или нескольким TKI.
Большинство случаев устойчивости к ХМЛ является результатом единственной мутации в BCR-ABL, и уже были обнаружены препараты для контроля устойчивости к лечению TKI, вызванной различными одиночными мутациями. Но составные мутанты BCR-ABL, содержащие две мутации в одной и той же молекуле, делают некоторые или все доступные TKI неэффективными.
Исследовательская группа сосредоточилась на сложных мутантах BCR-ABL, наблюдаемых у пациентов, и проверила их в сравнении со всеми одобренными TKI, создав набор данных, который потенциально может помочь клиницистам решить, какой препарат будет наиболее эффективным для каждой комбинации мутаций.
Они обнаружили, что ни один из TKI не эффективен для некоторых сложных мутаций, что указывает на необходимость дальнейших исследований для адаптации к растущей популяции пациентов с ХМЛ. Результаты были опубликованы онлайн 14 августа в журнале Cancer Cell.
«К счастью, проблемы, которые мы изучаем, затрагивают меньшую часть пациентов с ХМЛ, но все же это оставляет некоторых пациентов вообще без хорошего варианта лечения», — сказал Томас О’Хара, доктор философии, исследователь HCI и соавтор исследования. Он также является доцентом-исследователем внутренней медицины отдела гематологии и гематологических злокачественных новообразований. "Наша цель — предложить каждому пациенту вариант TKI."
«Мы смогли секвенировать около 100 клинических образцов, что дало нам очень большой объем данных, проливающих свет на количество сложных мутаций и то, как они развиваются», — сказал Майкл Дейнингер, доктор медицинских наук, соавтор исследования. , профессор внутренней медицины и исследователь HCI. "Одним из ключевых открытий было то, что сложные мутации, содержащие уже известную мутацию под названием T315I, как правило, придают полную устойчивость ко всем доступным TKI."
Работая с специалистом по вычислительной технике в HCI Надимом Веллором, доктором философии, исследовательская группа смоделировала на молекулярном уровне, почему лекарства не связываются с определенными мутантами соединения BCR-ABL. «Это дает нам возможность оценивать новые кандидаты в лекарства и работать над разработкой новых методов лечения», — сказал О’Хара.
«Вычислительный анализ был одной из самых интересных частей исследования.
Это не только подтвердило то, что мы обнаружили, но и показало причину этого », — сказал Мэтью Забриски, BS, со-ведущий автор исследования. "Мы установили, что повлечет за собой следующий уровень сопротивления TKI."
По словам О’Хара, появление аналогичных сложных мутаций при многих других формах рака, включая немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), — это только вопрос времени. При этих заболеваниях ученые и клиницисты все еще изучают, как контролировать резистентность, основанную на единичных мутациях. «Наши данные о ХМЛ также предоставят план борьбы с устойчивостью к этим очень агрессивным заболеваниям», — сказал он.
Помимо Забриски, Дейнингера и О’Хара, в число авторов исследования вошли 39 других исследователей, представляющих HCI, Университет Юты и 22 других учреждения по всему миру. Статья посвящена наследию профессора Джона М. Голдман из Имперского колледжа Лондона, чья работа и наставничество оставили большой след в области ХМЛ. «Его кончина в декабре 2013 года оставила очень большой пробел в сообществе CML, — сказал Дейнингер.