С момента открытия лаборатории Рокфеллера по изучению метастазов рака шесть лет назад доцент Сохаил Тавазой обнаружил, что микроРНК — крошечные цепочки РНК, которые функционируют как переключатели для инактивации определенных генов — играют важную роль в контроле генов, связанных с метастазированием. Они добились нескольких успехов в идентификации прометастазных микроРНК при раке кожи и антиметастатических микроРНК при раке груди, открытия, которые в будущем могут привести к новым, более эффективным методам лечения.
Но они также научились использовать микроРНК в качестве инструмента, указывающего им на уязвимости в метастазирующих раковых клетках, которые также могут быть полезны в терапевтических целях.«Мы рассудили, что если мы сможем идентифицировать микроРНК, которые регулируют прогрессирование колоректального рака, мы могли бы использовать их в качестве молекулярных зондов, чтобы лучше понять молекулярные и клеточные механизмы, которые управляют колонизацией печени», — говорит Тавазой, доцент Леона Хесса и руководитель отдела Лаборатория системной биологии рака им. Элизабет и Винсента Мейеров. Исследование опубликовано на этой неделе в Cell.
Открытие важности метаболических процессов в печени началось с генетического сравнения между клетками, которые успешно метастазируют, и теми, которые этого не делают. Первый автор Джиамин Лу, аспирант лаборатории Тавазои, проверил около 600 различных микроРНК в поисках тех, которые предотвращают колонизацию тканей печени клетками колоректального рака человека. Затем он оценил уровни специфических микроРНК в популяциях с высокометастатическими опухолями по сравнению с низкометастатическими раковыми клетками, взятыми у того же пациента. Две микроРНК, известные как miR-483 и miR-551, были связаны с плохим метастазированием в обеих сериях экспериментов.
Патологические исследования, проведенные в сотрудничестве с исследователями онкологического центра Memorial Sloan Kettering Cancer Center, подтвердили клиническое значение этих молекул.Многое нужно сделать правильно, чтобы раковая клетка успешно покинула место первоначальной опухоли, путешествовала по кровотоку, попала в удаленный орган и начала колонизировать его.
Подавляющее большинство клеток этого не делает. Печень является особенно враждебной средой для метастазирующих раковых клеток: раковые клетки попадают в печень с кровью, которая плохо насыщена кислородом; в то время как клетки печени могут эффективно потреблять глюкозу, оставляя относительно мало для использования раковыми клетками в качестве источника энергии.Оказывается, две микроРНК, идентифицированные Лоо, связаны с процессом, с помощью которого раковые клетки могут преодолеть вторую из этих проблем. Исследователи обнаружили, что клетки, которые способны отключать активность miR-483 и miR-551, увеличивают выработку фермента, известного как CKB, который может помочь клеткам преобразовывать соединения, в большом количестве присутствующие в среде опухоли печени, в источник энергии.
Действительно, эксперименты с живой тканью показали, что ингибирование активности CKB в раковых клетках сильно подавляло рост метастазов в печени, а введение miR-483 и miR-551 мышам с метастатическим раком печени уменьшало колонизацию на 80 процентов.«Предлагаемая нами модель — это модель, в которой клетки рака толстой кишки выделяют фермент вне клетки, где он присоединяет высокоэнергетический фосфат к метаболиту креатина, а затем импортирует этот энергетический метаболит в клетку для использования в качестве энергии», — говорит Тавазой. . «Это позволяет раковой клетке выжить в неблагоприятной окружающей среде».
Исследования не только указывают на будущую возможность использования конкретных микроРНК для лечения колоректального рака, но и на важность внешних метаболических событий, проводимых вне раковой клетки в процессе прогрессирования заболевания — факторов, которые когда-нибудь могут быть нацелены на замедление метастазирование или даже полностью его заблокировать.