Матричные металлопротеиназы (ММП) естественным образом вырабатываются животными для разрушения соединительной ткани для широкого спектра биологических процессов, таких как заживление ран, рост и развитие тканей. Однако многие болезни могут использовать эти ферменты для своих собственных целей.Повышенная продукция ММП тесно связана с ростом и метастазированием опухолей.
Многие лекарства были созданы для подавления выработки ММП, но в клинических испытаниях они оказались в значительной степени безуспешными в качестве самостоятельных препаратов для замедления прогрессирования рака.В новом исследовании биомедицинские инженеры из Университета Дьюка показывают, что эти препараты могут быть более полезными при лечении туберкулеза.
Результаты показывают, что несколько ингибиторов ММП, включая одобренный FDA препарат Маримастат, улучшают структурную целостность протекающих кровеносных сосудов в гранулемах туберкулеза, позволяя антибиотикам проникать в них и более эффективно атаковать возбудителей туберкулеза у мышей.Исследование появится в Интернете 26 апреля в журнале PLOS Pathogens.«Ученые давно сосредоточились на антибиотиках, используемых против туберкулеза, — сказал Силин Шэнь, доцент кафедры биомедицинской инженерии в Университете Дьюка. «Мы подумали, что, может быть, пришло время под новым углом зрения, вместо этого нацелив реакцию хозяина на болезнь».По оценкам Всемирной организации здравоохранения, более четверти населения мира в настоящее время инфицировано туберкулезом.
Хотя только от 5 до 10 процентов станут симптоматическими и заразными, это заболевание ежегодно убивает более 1,25 миллиона человек, что делает его одним из самых смертоносных инфекционных заболеваний в мире. Туберкулезная инфекция также является основной причиной смерти пациентов с ВИЧ / СПИДом.
Когда Mycobacterium tuberculosis попадает в легкие, иммунная система пытается сдержать бактериальную колонию, образуя вокруг нее очаг, называемый гранулемой. К сожалению, бактерии приспособились сделать эти тюрьмы более похожими на дома.
«Туберкулез — один из старейших возбудителей болезней человечества, и его даже обнаружили в древних египетских мумиях», — сказал Шен. «Он разработал очень умную стратегию выживания. Хотя эти гранулемы предназначены для сдерживания и уничтожения туберкулеза, бактерии активируют ММП хозяина, чтобы реконструировать внутреннюю часть гранулемы, существенно обновляя свои новые дома, чтобы получить защиту от иммунной системы и антибиотиков. "M. tuberculosis может находиться в спящем состоянии внутри этих гранулем в течение десятилетий, пока что-то не заставит их активизироваться.
Как только это происходит, болезнь снова становится заразной и убивает примерно 15 процентов тех, кто достигает этой стадии. Хотя ученые не совсем уверены, почему и как это происходит, болезни, которые влияют на иммунную систему, такие как ВИЧ, часто являются основной причиной.Благодаря защите гранулем, туберкулез чрезвычайно трудно убить даже в его активной стадии, требующей шести-девяти месяцев приема антибиотиков. А поскольку многие люди изо всех сил стараются придерживаться лечения так долго — особенно после того, как симптомы утихнут, — появляются штаммы, устойчивые к нескольким типам антибиотиков.
Это одна из причин, почему исследователям так важно найти более быстрые способы лечения болезни.По образованию онколог, Шен работал над проектом Управления перспективных исследовательских проектов Министерства обороны США (DARPA), когда понял, что то, как туберкулез воздействует на гранулему, очень похоже на то, как опухоли растут и метастазируют. Зная, что ингибиторы ММП укрепляют сосудистую сеть в опухолях, чтобы лучше доставлять лекарства от рака, он подумал, что, возможно, они проделают тот же трюк с гранулемами туберкулеза.Шен объединился с экспертом по туберкулезу, доктором Дэвидом Расселом из Корнельского университета, и показал, что ряд различных низкомолекулярных ингибиторов ММП увеличивают эффективность передовых противотуберкулезных препаратов в борьбе с заболеванием на моделях мышей.
Они продемонстрировали, что это достигается за счет улучшения здоровья кровеносных сосудов в гранулемах, что позволяет большему количеству антибиотиков доставляться и удерживаться в легких.Шен надеется затем проверить эту идею на приматах, что в конечном итоге может привести к клиническим исследованиям на людях.
Эта работа была поддержана Агентством перспективных исследовательских проектов Министерства обороны (19-1091726, 21-1073697, W911NF-15-1-0609) и Национальными институтами здравоохранения (R35GM122465).