Исследование было опубликовано в Developmental Cell.«Первичная ресничка нейронов оказывается важным каналом для сигналов окружающей среды мозга, которые формируют и уточняют формирование цепей в развивающемся мозге», — сказала старший автор исследования Ева С. Антон, доктор философии, профессор клеточной биологии и физиологии и член Центра нейронаук UNC.
Полученные данные помогают пролить свет на то, почему люди с генными мутациями, связанными с ресничками, часто проявляют поведение, связанное с расстройством аутистического спектра (РАС). Кроме того, это исследование выявляет клеточный путь, через который могут возникать некоторые из схемных изменений, связанных с аутизмом, шизофренией и другими нарушениями мозга.Первичная ресничка представляет собой тонкий выступ, обнаруживаемый практически на всех клетках животных.
Он напоминает подвижные, часто волнистые, волоскоподобные структуры (подвижные реснички), выстилающие внутреннее ухо и легкие, но в отличие от этих ресничек первичные реснички не двигаются ритмично. До 1990-х годов биологи считали, что первичная ресничка представляет собой рудиментарную структуру, не имеющую реальной функции. С тех пор они пришли к выводу, что он выполняет множество важных функций, влияющих на развитие множества органов, включая мозг.
Мутации в генах, связанных с ресничками, вызывают синдромы истощающей цилиопатии, часто с нейропсихиатрическими последствиями, такими как РАС и шизофрения.В своем исследовании Антон и его коллеги, в том числе первый автор Jiami Guo, PhD, научный сотрудник UNC, изучили роль первичных ресничек в поздней стадии развития тормозных интернейронов, используя модель генетической делеции для гена Arl13b.
Интернейроны модулируют активность других нейронов, чтобы помочь мозговым цепям работать эффективно и с соответствующим балансом возбуждающей / тормозной активности. Дефекты межнейронной передачи сигналов наблюдались при аутистических расстройствах, шизофрении, биполярном расстройстве и других расстройствах, влияющих на познание и поведение. Мутации ARL13B у людей вызывают синдром Жубера и связанные с ним расстройства, и эти пациенты страдают от РАС и умственной отсталости.
Исследователи UNC обнаружили, что делеция Arl13b из интернейронов новорожденных мышей вызвала нарушение их способности формировать нужное количество и паттерны связей с другими возбуждающими нейронами. Они также заметили, что мутации пациента-человека в ARL13B вызывали аналогичные дефекты. Дальнейшие эксперименты подтвердили, что дефектные интернейроны имеют ненормально сниженное влияние на цепи мозга, к которым они подключены, в результате чего эти цепи становятся несбалансированными, что также наблюдалось в генетических моделях аутизма и шизофрении. Ученые заметили, что в первичных ресничках этих дефектных интернейронов в основном отсутствовал тип клеточного рецептора (рецептор соматостатина 3), который обычно плотно локализуется на них.
Затем исследователи обнаружили, что искусственно вызывая повторную экспрессию этих рецепторов в первичных ресничках истощенных Arl13b интернейронов, они могут предотвратить аномальное развитие интернейронов. Они заметили такой же спасительный эффект, когда использовали дизайнерский рецептор, названный DREADDs, разработанный UNC Брайаном Ротом, доктором медицины, для хемогенетической активации передачи сигналов первичных ресничек в интернейронах, истощенных по Arl13b. Подразумевается, что приток сигналов в интернейрон — из его локальной среды и через рецепторы на первичных ресничках — необходим для здорового развития интернейрона.
Результаты показывают, что восстановление такой передачи сигналов в раннем возрасте может быть терапевтическим, по крайней мере, для людей, страдающих синдромом Жубера и другими родственными цилиопатиями.«Даже после того, как мутация затронула этих пациентов во время эмбрионального развития, возможно, удастся решить проблему, изменив некоторые из нижестоящих путей после рождения», — сказал Антон.
Он добавил, что в принципе этот подход может когда-нибудь иметь более широкое влияние на то, как мы думаем о коррекции пороков развития цепи, поскольку так много общих психоневрологических состояний были связаны с нарушением связи между нейронами.Антон и его коллеги теперь планируют изучить нейроны, полученные от пациентов с синдромом Жубера, чтобы увидеть, проявляют ли эти нейроны те же дефекты цепи, которые команда Антона наблюдала на генетических моделях мышей и в экспериментах, связанных с конкретными мутациями человека.