Как сообщили 30 сентября в Nature Genetics исследователи, они использовали передовые методы для записи генных мутаций, активности генов и меток программирования активности генов на ДНК, называемых метилированием, в отдельных опухолевых клетках, взятых у пациентов с глиомами, наиболее распространенным типом мозга. рак. Таким образом, они картировали различное поведение или «состояния» опухолевых клеток в глиомах и определили ключевые программные метки, которые, по-видимому, переводят глиомные клетки из одного состояния в другое.
Эти программные отметки, в принципе, могут быть нацелены на будущие лекарства.Объединив свои одноклеточные методы с техникой молекулярных часов, исследователи создали «древо предков» для отобранных опухолевых клеток, отображая их истории изменений состояния.«Это как машина времени — мы можем взять образец опухоли пациента и вывести множество деталей о том, как эта опухоль развивалась», — сказал соавтор исследования доктор Дэн Ландау, доцент медицины в Отделении медицины. Гематология и медицинская онкология, член Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейеров в Weill Cornell Medicine, а также главный член Нью-Йоркского центра генома.
«Мы смогли сделать здесь наблюдения, которые имеют фундаментальное значение для того, как мы должны думать о лечении глиом», — сказал соавтор исследования доктор Марио Сува, доцент кафедры патологии Гарвардской медицинской школы, патолог в Массачусетской больнице общего профиля. и член Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда.Опухолевые клетки традиционно характеризовали в целом, а не по отдельности, и относительно простыми способами, например, по типу их клеток и рецепторам, которые они несут на своей поверхности.
Доктора Ландау и Сува, однако, помогли пионерам использовать методы «одноклеточной мультиомики» для индивидуального и более подробного профилирования опухолевых клеток.В новом исследовании они впервые использовали трехуровневый метод — запись не только последовательности генов и информации о транскрипции генов, но и «эпигенетических» контролирующих транскрипцию меток метилирования на ДНК — впервые на отдельных опухолевых клетках непосредственно от пациентов. Ученые взяли образцы более 100 опухолевых клеток в среднем у каждого из семи пациентов с так называемой IDH-мутантной глиомой и у семи пациентов с более устойчивой к лечению глиомой, называемой глиобластомой IDH-дикого типа.
Они обнаружили, что клетки обоих видов рака, как правило, находятся в одном из четырех различных состояний, от состояний, подобных стволовым клеткам, до состояний, подобных состояниям более зрелых клеток мозга. Они также идентифицировали различные паттерны метилирования ДНК, которые, по-видимому, объясняют сдвиги между этими состояниями; такие паттерны в принципе могут быть нарушены с помощью будущих методов лечения, направленных на подавление таких изменений состояния и замедление развития опухоли.Хотя исследователи зафиксировали то, что по сути было моментальным снимком состояний клеток в отобранных опухолях, они также разработали метод молекулярных часов, основанный на случайных изменениях метилирования ДНК, которые происходят естественным образом с течением времени, для расчета дерева клонов для каждой клетки — с изображением истории различных состояний, восходящей к происхождению опухоли.
Деревья клонов показали, среди прочего, что клетки глиобластомы по сравнению с клетками глиом более низкого уровня обладают высокой степенью «пластичности», позволяющей им относительно легко переключаться между стеблевыми состояниями и более зрелыми состояниями.«Очень пластичная клеточная архитектура IDH-глиобластомы дикого типа может позволить ей выжить при лечении, убивающем стволовые клетки, за счет регенерации этих клеток из пула более зрелых клеток», — сказал соавтор исследования доктор Федерико Гайти, научный сотрудник Лаборатория Ландау.Полученные данные в целом предлагают обширную информацию о динамике глиом, информацию, которая должна быть полезна при разработке более эффективных методов их обнаружения, определения стадии, мониторинга и лечения.Теперь исследователи планируют использовать свой одноклеточный мультиомный подход для изучения того, как глиомы реагируют на различные методы лечения.
В принципе, по их словам, этот подход можно использовать для изучения развития любого типа опухоли или даже генетических мутаций, которые с возрастом накапливаются в здоровых тканях.Доктор Дэн Ландау — акционер, соучредитель и член оплачиваемого научного консультативного совета C2i Genomics, а также акционер и член оплачиваемого научного консультативного совета Mission Bio.
Доктор Марио Сува — акционер, научный соучредитель и член консультативного совета Immunitas Therapeutics.