В выпуске NEJM от 3 мая 2018 г. авторы показывают, что пациенты со светлоклеточной аденокарциномой, подвергшиеся воздействию DES, имели «повышенную смертность на протяжении всей своей жизни».«Риск смерти для женщин в возрасте от 10 до 34 лет, которые подверглись воздействию DES в утробе матери и имели светлоклеточную аденокарциному, был в 27 раз выше, чем риск для женщин в общей популяции США», — сказал автор исследования Дэчжэн Хуо, доктор медицины, доктор философии. , доцент кафедры общественного здравоохранения Медицинского университета Чикаго. Этот показатель упал в пять раз для женщин в возрасте от 35 до 49 лет, в основном из-за поздних рецидивов.
Риск смерти для женщин в возрасте от 50 до 65 лет упал всего в два раза.Эта серия отчетов о DES началась 22 апреля 1971 года, когда NEJM опубликовал классическое исследование под названием «Аденокарцинома влагалища — ассоциация материнской терапии стилбэстролом с появлением опухолей у молодых женщин».
В нем описывалось несколько необычных случаев рака в одной из больниц Бостона: восемь женщин в возрасте от 15 до 22 лет, которые страдали от этой чрезвычайно редкой опухоли.Хотя светлоклеточная аденокарцинома была описана у пожилых женщин, «никто из нас не слышал о ней у молодых людей», — вспоминает ведущий автор исследования Артур Хербст, доктор медицины, заслуженный профессор медицинской службы Джозефа Боливара ДеЛи и бывший председатель кафедры акушерства и гинекологии. в UChicago.
Хербст и его коллеги из Бостона связали возникновение этого редкого рака с воздействием DES. Семь из восьми женщин со светлоклеточной аденокарциномой в первоначальном исследовании принимали DES.Это открытие вызвало много опасений. По оценкам, за предыдущие 25 лет около 4,8 миллиона женщин в США и до 10 миллионов женщин во всем мире принимали DES во время беременности.
Эти восемь случаев были первыми свидетельствами отложенного, но потенциально разрушительного побочного эффекта.DES, созданный в 1938 году, в том же году, что и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), был первым синтетическим эстрогеном.
Он был дешевым, мощным и незапатентованным. Первоначально он был разработан и испытан для использования в животноводстве, но в 1941 году FDA одобрило использование DES человеком по широкому кругу показаний, в первую очередь для облегчения «состояний дефицита эстрогена». В 1947 году агентство добавило профилактику выкидышей.Рекламы в медицинских журналах утверждали, что DES в сочетании с некоторыми витаминами может предотвратить аборты, выкидыши и преждевременные роды в 96% случаев и был «рекомендован для плановой профилактики при ВСЕХ беременностях».
Через четыре года после того, как FDA одобрило DES для беременных женщин, Уильям Дикманн, доктор медицинских наук, в то время председатель акушерства в Калифорнийском университете в Чикаго, начал рандомизированное контролируемое клиническое испытание гормона. Результаты, опубликованные в 1953 году, показали, что DES «не оказывает никакого положительного эффекта на предотвращение выкидыша».
Тем не менее, с этой целью препарат продолжал использоваться. Десять лет спустя Национальная академия наук все еще оценила его как «возможно эффективный».В 1966 году начали обнаруживаться несколько странных случаев молодых женщин с опухолями, которые ранее наблюдались только у женщин в постменопаузе. Хербст и патолог Роберт Скалли, доктор медицины, из Массачусетской больницы общего профиля собрали случаи светлоклеточной аденокарциномы.
Они опросили матерей. Одна мать упомянула, что во время беременности принимала лекарство, называемое DES, и задалась вопросом, имеет ли это какое-то отношение к этому.Вскоре у исследователей было восемь случаев.
Семь из восьми матерей с дочерьми со светлоклеточной аденокарциномой принимали DES в течение первого триместра либо из-за кровотечения, либо из-за предшествующего выкидыша, и одна из 32 контрольных женщин сделала это. Вероятность того, что это произойдет случайно, была меньше одного из 100000.«Этим женщинам препарат добросовестно дали люди, которые считали, что он поможет им», — сказал Хербст. «Они взяли это, потому что хотели иметь ребенка.
А потом они узнают — 15, 20, 25 лет спустя — что случилось это ужасное. Чувство вины было ужасным».
Как только газета 1971 года была опубликована, "это стало повсюду в новостях", — сказал Хербст. В сопутствующей редакционной статье он назван работой, имеющей «большое научное значение и серьезное социальное значение». FDA предостерегло от использования DES у беременных.
Через несколько месяцев после публикации он был снят с продажи.Из восьми случаев в 1971 году цифры быстро росли.
Последующее исследование, опубликованное в 1972 году, включало 91 случай рака у пациентов в возрасте от 8 до 25 лет. К 1981 году, через 10 лет после первоначального исследования, реестр включал около 500 аденокарцином влагалища или шейки матки у женщин в возрасте от 7 до 30 лет на момент постановки диагноза. . К 2014 году в исследовании было зарегистрировано около 700 пациентов с аденокарциномой и собраны данные их долгосрочного наблюдения. Их 20-летняя выживаемость составила 69 процентов благодаря раннему диагнозу и агрессивной хирургии.
Обнаружены другие проблемы. Матери, принимавшие DES, имеют повышенный риск рака груди. У дочерей, подвергшихся воздействию в утробе матери, повышенный риск рака груди после 40 лет.Избыточный риск смерти после 50 лет, о котором сообщается в текущем исследовании, подчеркивает важность других опасных для жизни состояний здоровья в более позднем возрасте популяции DES.
У многих из этих женщин есть структурные изменения во влагалище, шейке матки, матке или маточных трубах. Это может затруднить зачатие ребенка или вынашивание доношенной беременности.
У сыновей DES есть некоторые аномалии половых путей, такие как кисты и, возможно, неопустившиеся яички. Внуки, хотя все еще проходят оценку, не имеют никаких эффектов в третьем поколении.История DES подчеркнула крайнюю уязвимость развивающегося плода. В перспективном материале NEJM подчеркивается, как это открытие «изменило представление врачей» об эмбриологическом развитии и механизме канцерогенеза.
В последующем комментарии в NEJM, опубликованном в 2011 году, делается вывод о том, что сага DES «нас смиряет. Она служит напоминанием о том, что, хотя сегодняшняя узкая линза может убедить нас в том, что вмешательство безопасно, оно возможно только при наличии мудрости. время, когда будут раскрыты все последствия наших действий ".