Исследование было проведено совместно Медицинским научно-исследовательским институтом инфекционных заболеваний армии США (USAMRIID) и биотехнологической фирмой Sarepta Therapeutics, Inc. с использованием соединения, известного как AVI-7288.Взятые вместе, результаты тестирования эффективности, проведенного на нечеловеческих приматах, и тестирования безопасности, проведенного в клинических испытаниях фазы I, предполагают, что AVI-7288 может быть использован для лечения вирусной инфекции Марбург у людей при введении после контакта, по мнению авторов. .Сообщается, что летальность, связанная с вирусом Марбург, составляет почти 90 процентов, и Центры по контролю и профилактике заболеваний считают вирус потенциальным биотеррористическим агентом категории А. В настоящее время нет лицензированной вакцины или терапии от вирусной инфекции Марбург.
Более десяти лет USAMRIID и Sarepta сотрудничают в разработке и тестировании класса антисмысловых соединений, известных как фосфородиамидат-морфолиноолигомеры (или PMO), по словам старшего автора и научного директора USAMRIID Сины Бавари, доктора философии.По словам Бавари, антисмысловые препараты предназначены для проникновения в клетки и уничтожения вирусов путем предотвращения их репликации. Лекарства действуют, блокируя трансляцию критических вирусных генетических последовательностей, предотвращая образование ключевого вирусного белка и давая инфицированному хозяину время для создания иммунного ответа и уничтожения вируса. AVI-7288 специфически нацелен на вирусную информационную РНК, кодирующую нуклеопротеин вируса Марбург.
Под руководством Бавари и Трэвиса Уоррена, доктора философии, команда USAMRIID провела серию исследований, включающих смертельное заражение вирусом Марбург на нечеловеческих приматах, чтобы определить эффективную дозу и режим приема AVI-7288, а также охарактеризовать воздействие препарата. у животных, у которых была эффективность.
Макаки Cynomolgus подверглись воздействию вируса Марбург, а затем получили одно из трех видов лечения: AVI-7288, неактивное плацебо или контрольный раствор солевого раствора.Выживаемость у инфицированных приматов, отличных от человека, была дозозависимой, с коэффициентами выживаемости 0%, 30%, 59%, 87%, 100% и 100% среди обезьян, получавших AVI-7288 в дозах 0 мг, 3,75 мг, 7,5 мг. мг, 15 мг, 20 мг и 30 мг на килограмм массы тела соответственно. Напротив, ни одна из обезьян, получавших плацебо или контрольный физиологический раствор, не выжила.В исследовании эффективности с участием нечеловеческих приматов, которое было специально разработано для оценки эффективности AVI-7288 после отсроченного лечения, доза 15 мг на килограмм в день в течение 14 дней, начиная с 24, 48 и 96 часов после вирусного заражения, дала 83% , 100% и 83% соответственно.
Было проведено дополнительное исследование, в котором уровни препарата AVI-7288 у обезьян, инфицированных марбургским вирусом, тщательно контролировались, чтобы определить, изменило ли присутствие реплицирующегося вируса системные уровни препарата по сравнению со здоровыми животными.Затем команда Sarepta разработала и провела клиническое испытание фазы I. Это исследование было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым испытанием, разработанным для характеристики безопасности, переносимости и фармакокинетики AVI-7288 после ежедневного повторного приема.В течение 14 дней 40 здоровых добровольцев (8 на группу) получали до 16 мг на килограмм массы тела в день, что представляет собой самую высокую непрерывную дозу антисмыслового агента.
Эта дозировка также превышала прогнозируемую эффективную дозу для человека для AVI-7288, оцененную тремя различными моделями, основанными на исследованиях нечеловеческих приматов, которые продемонстрировали до 100% выживаемости животных, включая отсроченное время для лечения.«Не сообщалось о каких-либо серьезных проблемах безопасности или дозозависимых побочных эффектах AVI-7288 в отношении какой-либо оцененной конечной точки безопасности», — сказал Майкл Вонг, доктор медицины, старший медицинский директор по инфекционным заболеваниям в Сарепте.По словам Вонга, разработка AVI-7288 проводилась в соответствии с Правилами для животных Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Свод федеральных правил, 21 CFR 314.600). Правило обеспечивает основу для потенциального лицензирования медицинских продуктов в тех случаях, когда окончательные исследования эффективности, которые предполагают воздействие на здоровых людей-добровольцев, неэтичны, а полевые испытания после случайного воздействия на человека невозможны.
«Результаты, описанные в этой рукописи, дают исчерпывающую характеристику эффективности антисмысловой платформы PMO против вируса Марбург у нечеловеческих приматов и его профиля безопасности у людей», — сказал Бавари. «Важно отметить, что вместе взятые, эти результаты позволили детально моделировать дозу AVI-7288 для человека, которая, как можно разумно ожидать, защитит людей, подвергшихся воздействию вируса Марбург».Вирус Марбург был впервые обнаружен в 1967 году во время вспышки болезни в Марбурге, Германия, когда лабораторные работники были инфицированы при вскрытии африканских зеленых обезьян из Уганды. С тех пор инфекции у людей происходили в Африке, а также время от времени за пределами Африки у путешественников, возвращающихся домой с этого континента. Следующая вспышка марбургского вируса, вероятно, произойдет без предупреждения, как это было на примере недавней эпидемии в Западной Африке тесно связанного с ней вируса Эбола.
После первоначального перехода вируса Марбург от животных-хозяев к человеку передача от человека к человеку может происходить при контакте с биологическими жидкостями пациента или с оборудованием и другими объектами, загрязненными инфекционной кровью или тканями.Исследования вируса Марбург проводятся в лабораториях уровня биобезопасности 4 (максимальная изоляция), где исследователи носят «скафандры» с положительным давлением и во время работы дышат фильтрованным воздухом.
USAMRIID — единственная организация в Министерстве обороны, имеющая 4-й уровень биобезопасности, и ее исследования приносят пользу как военному персоналу, так и гражданскому населению.Миссия USAMRIID заключается в предоставлении передовых медицинских возможностей для сдерживания и защиты от существующих и новых агентов биологической угрозы. Институт играет ключевую роль в качестве ведущей военно-медицинской исследовательской лаборатории Объединенного научно-технического отдела химической и биологической защиты Агентства по уменьшению угрозы обороны.
USAMRIID является подчиненным элементом Командования медицинских исследований и материально-технического снабжения армии США.