Основываясь на своем предыдущем опыте лечения некоторых рефрактерных подтипов нейробластомы с помощью противоопухолевого препарата кризотиниб, исследователи определили новый мощный препарат с «беспрецедентной» силой против форм рака, устойчивых к кризотинибу.«Наши доклинические результаты являются убедительным основанием для ускоренного внедрения этого препарата в клинические испытания у детей с нейробластомой», — сказала руководитель исследования Яэль П. Моссе, доктор медицины, детский онколог Детской больницы Филадельфии. «Мы ожидаем начать клинические испытания в начале этого года».Моссе сотрудничал с Марком А. Леммоном, доктором философии, ранее работавшим в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании, а в настоящее время — в Йельском университете.Исследование появилось 8 января в печатном издании Cancer Discovery.
Нейробластома, обычно проявляющаяся в виде солидной опухоли в груди или брюшной полости, составляет непропорционально большую долю смертей от рака у детей, несмотря на многие недавние улучшения в терапии. Нейробластома особенно сложна, с поразительным разнообразием типов и подтипов, вызванных отдельными и взаимодействующими генными мутациями.Мосс и его коллеги давно изучали, как мутации в гене киназы анапластической лимфомы (ALK) вызывают типы нейробластомы, исходя из их первоначального открытия в 2008 году роли гена в большинстве случаев редких наследственных нейробластом.
Последующие исследования показали, что аномальные изменения ALK вызывают примерно 14 процентов форм нейробластомы с высоким риском.Основываясь на этих знаниях, Моссе и другие ученые из многоцентровой детской онкологической группы смогли повторно использовать кризотиниб, ингибитор ALK, в клинических испытаниях детей с нейробластомой. Кризотиниб уже был одобрен FDA для лечения взрослых с подтипом рака легких, вызванным аномалиями в гене ALK.У детей с нейробластомой различные мутации в гене ALK по-разному реагируют на кризотиниб.
Одна конкретная мутация, обозначенная как F1174L, сопротивлялась кризотинибу, поэтому команда Моссе искала более эффективный ингибитор ALK нового поколения.Они протестировали множество ингибиторов ALK следующего поколения, и их данные позволили им продолжить исследование агента под названием PF-06463922, который в настоящее время тестируется в клинических испытаниях фазы 1/2 подтипа рака легких, управляемого ALK, у взрослых. Этот агент более прочно, чем кризотиниб, связывается с сигнальными киназами, вызывающими рак.
В текущем исследовании PF-06463922 был более мощным, чем кризотиниб, как в культурах опухолевых клеток нейробластомы, так и в моделях на животных — мышах с имплантированными опухолями нейробластомы, полученными непосредственно от пациентов-людей. Моссе, Леммон и его коллеги показали, что PF-06463922 показал более глубокое ингибирование ALK, чем кризотиниб, и при гораздо более низких концентрациях.
Опухоли у животных показали быструю, полную и стойкую регрессию.«Ответы, которые мы наблюдали у животных, были беспрецедентными в моделях нейробластомы, управляемой ALK, и подтверждают необходимость клинической разработки этого агента для лечения детей с этим подтипом нейробластомы», — сказал Моссе. «Препарат обладал очень широкой эффективностью против ряда мутаций ALK, поэтому он может стать ингибитором ALK, который является приоритетным для терапии первой линии у пациентов с нейробластомой, управляемой ALK».