В этом случае сила вторжения — обычное лекарство от рака.В лабораторных исследованиях лейкозные клетки, которые стали устойчивыми к лекарству, поглотили его и погибли, когда лекарство было спрятано в капсуле из свернутой ДНК.Ранее другие исследовательские группы использовали ту же технику упаковки, известную как «ДНК-оригами», для предотвращения лекарственной устойчивости солидных опухолей.
Это первый раз, когда исследователи показали, что тот же метод работает с лекарственно-устойчивыми лейкозными клетками.С тех пор исследователи начали испытания капсулы на мышах и надеются перейти к испытаниям рака у человека в течение нескольких лет.
Их первые результаты опубликованы в журнале Small.В исследовании использовалась доклиническая модель острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), у которой развилась резистентность к даунорубицину.
В частности, когда молекулы даунорубицина попадают в клетку AML, клетка распознает их и выкачивает обратно через отверстия в клеточной стенке. Это механизм сопротивления, который соавтор исследования Джон Берд из Медицинского центра Векснера при Университете штата Огайо сравнивает с отстойниками, которые забирают воду из подвала.
Он и Карлос Кастро, доцент кафедры машиностроения, возглавляют совместную работу, направленную на сокрытие даунорубицина внутри своего рода молекулярного троянского коня, который может обходить насосы, чтобы они не могли выбросить лекарство из клетки.«У раковых клеток есть новые способы противостоять лекарствам, таким как эти насосы, и захватывающая часть упаковки лекарства таким образом состоит в том, что мы можем обойти эту защиту, чтобы лекарство накапливалось в раковой клетке и заставляло ее умирать», — сказал Берд. профессор внутренней медицины и заведующий отделением гематологии. «Потенциально мы также можем адаптировать эти структуры, чтобы они доставляли лекарства избирательно в раковые клетки, а не в другие части тела, где они могут вызывать побочные эффекты».«Наноструктуры ДНК-оригами обладают большим потенциалом для доставки лекарств, не только для создания эффективных средств доставки лекарств, но и для создания новых способов изучения доставки лекарств.
Например, мы можем очень точно изменять форму или механическую жесткость структуры и видеть, как это влияет на проникновение в клетки », — сказал Кастро, директор Лаборатории наноинженерии и биодизайна.В ходе испытаний исследователи обнаружили, что клетки AML, которые ранее демонстрировали устойчивость к даунорубицину, эффективно поглощали молекулы лекарств, когда они были спрятаны внутри крошечных палочкообразных капсул, сделанных из ДНК. Под микроскопом исследователи отслеживали капсулы внутри клеток с помощью флуоресцентных меток.Каждая капсула имеет размеры около 15 нанометров в ширину и 100 нанометров в длину — примерно в 100 раз меньше, чем раковые клетки, которые она предназначена для проникновения.
С четырьмя полыми внутренними отсеками с открытыми концами он не похож на таблетку, которую проглотит человек, а больше на удлиненный шлакоблок.
Постдокторант Кристофер Лукас сказал, что конструкция максимально увеличивает площадь поверхности, доступную для переноса препарата. «Даунорубицин работает так: он проникает в ДНК раковой клетки и предотвращает ее репликацию. Поэтому мы разработали структуру капсулы, в которой было бы много доступных пар оснований ДНК, в которые она могла бы вставляться.
Когда капсула разрушается, молекулы лекарства освобождены, чтобы затопить камеру ".Команда Кастро разработала капсулы так, чтобы они были прочными и стабильными, чтобы они не распадались полностью и не высвобождали большую часть лекарств, пока не стало слишком поздно для клетки, чтобы выплюнуть их обратно.И это то, что они увидели с помощью флуоресцентного микроскопа — клетки втягивали капсулы в органеллы, которые в норме переваривали бы их, будь они пищей. Когда капсулы разрушались, лекарства наводняли клетки и заставляли их распадаться.
Большинство клеток погибло в течение первых 15 часов после употребления капсул.Эта работа — первая попытка инженеров лаборатории Кастро разработать медицинское приложение для структур ДНК-оригами, которые они строили.Хотя ДНК стереотипно называют «строительными блоками жизни», сегодня инженеры используют природную и синтетическую ДНК как буквальные строительные блоки для механических устройств. Ранее инженеры штата Огайо создали крошечные петли и поршни из ДНК.
Как указал Кастро, ДНК — это полимер, хотя и встречающийся в природе, и он и его коллеги превращают его в крошечные устройства, инструменты или контейнеры, используя физические взаимодействия оснований, составляющих полимерную цепь. Они выстраивают цепи из последовательностей ДНК, которые естественным образом притягиваются и связываются друг с другом определенным образом, так что длинные полимеры автоматически сворачиваются, или «самоорганизуются», в полезные формы.В случае с этим ДНК-троянским конем исследователи использовали геном обычного бактериофага, вируса, поражающего бактерии, и синтетические нити, которые были разработаны для сворачивания ДНК бактериофага. «Хотя сложенная форма выполняет определенную функцию, сама ДНК — нет», — объяснил Патрик Галлей, аспирант инженерного факультета, который выполняет эту работу, чтобы получить степень магистра.«Одна из самых сложных вещей, которую трудно понять, когда вы знакомите людей с этой технологией, — это то, что капсула ДНК не делает ничего, кроме как удерживает форму.
Это просто статическая, жесткая структура, которая несет в себе вещи. Она не кодирует ничего белки или что-то еще, что мы обычно думаем о ДНК », — сказал Галлей.
В соответствии с идеей производства ДНК-оригами, Кастро сказал, что надеется создать оптимизированный и экономически жизнеспособный процесс создания капсул — а также других форм — как части модульной системы доставки лекарств.Берд сказал, что этот метод потенциально должен работать с большинством любых форм лекарственно-устойчивого рака, если дальнейшие исследования покажут, что его можно эффективно применить на животных моделях, хотя он не стал предполагать, что он будет работать против патогенов, таких как бактерии, где механизмы действия лекарств сопротивление может быть разным.