«Суть в том, что теперь мы можем эффективно моделировать идиопатическое РАС, используя когорту людей, отобранных по четкому эндофенотипу. В данном случае — объем мозга», — сказал старший автор Алиссон Р. Муотри, доктор философии, доцент школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. медицинских отделений педиатрии и клеточной и молекулярной медицины. «И увеличение мозга на раннем этапе развития можно объяснить нарушением регуляции основных молекулярных и клеточных путей, что приводит к изменению нейрональных корковых сетей».Характеристики и причины РАС разнообразны и не полностью известны — факты, которые затрудняют полное раскрытие соответствующих генетических, патологических и клеточных факторов, которые могут широко разделяться. Отличительной патофизиологией или нарушенным процессом является возникновение макренцефалии у некоторых детей с РАС, которая характеризуется ранним разрастанием нейронов и аномально увеличенным мозгом.
Макренцефалия возникает в первые три года жизни и предшествует первым клиническим признакам РАС. Примерно 20 процентов людей с РАС страдают макренцефалией.
Исследователи пришли к выводу, что люди с РАС с макренцефалией, вероятно, имеют общую молекулярную и клеточную патологию. Они создали клетки-предшественники нейронов, запрограммированные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных от детей с РАС.«Посредством секвенирования генома мы поняли, что некоторые, но не все, несут явные мутации в пути Wnt, который является молекулярным путем, ранее участвовавшим в развитии рака», — сказал Муотри. «Дефекты контроля клеточного цикла также были очевидны по экспрессии генов в этих клетках. Как следствие, нейральные клетки-предшественники, полученные от этих детей, размножаются быстрее, чем контрольные, что объясняет фенотип большого мозга».
Затем исследователи дифференцировали клетки-предшественники в сети корковых нейронов, основной функциональный тип клеток коры головного мозга (серого вещества).«Мы показали, что сети ASD не могут производить тормозящие нейроны, и обнаружили, что несколько рецепторов и нейромедиаторов, связанных с ГАМК (аминокислота, которая действует как нейротрансмиттер), неправильно регулируются на этих нейронах. Мы также показали, что количество возбуждающих синапсов уменьшается, что приводит к к функциональным дефектам, когда мы анализировали созревание нейронных сетей с течением времени.В основном, мы обнаружили отсутствие синхронизации пакетов (когда несколько нейронов срабатывают одновременно).Наконец, исследовательская группа проверила лекарство, уже проходившее клинические испытания (IGF-1), на когорте участников исследования, обнаружив, что он вызывал обратную реакцию нервных изменений, хотя степень ответа варьировалась в зависимости от индивидуума с РАС.
Муотри сказал, что результаты показывают, что можно более эффективно стратифицировать людей с РАС для клинических испытаний, выявляя людей, которые, вероятно, будут более восприимчивы к конкретным методам лечения, используя их «мини-мозг» в чашке.