При повреждении ДНК в клетках человека два белка, PARP 1 и 2, привлекают белки, которые могут восстанавливать повреждения, связанные с потерей белков BRCA. Мутации в генах BRCA часто приводят к неэффективному восстановлению поврежденной ДНК, что увеличивает риск развития некоторых видов рака, включая рак груди и яичников. Следовательно, ингибирование PARP предотвращает восстановление поврежденной ДНК, что приводит к гибели клеток. Хотя некоторые ингибиторы PARP были протестированы в различных условиях, на сегодняшний день ни один из них не одобрен.
«BMN 673 является наиболее мощным ингибитором PARP, находящимся в клинической разработке, и имеет оптимизированные фармацевтические свойства: он хорошо всасывается при пероральном приеме, обладает значительной противоопухолевой активностью в виде единственного агента и имеет длительный период полувыведения, позволяющий вводить дозу один раз в день», — сказал Зев А. Вайнберг, доктор медицины, доцент медицины Комплексного онкологического центра Джонссона Медицинской школы Лос-Анджелеса Калифорнийского университета. «Клинические данные на сегодняшний день являются многообещающими и выгодно отличаются от результатов клинических испытаний с другими ингибиторами PARP. Мы наблюдали высокие показатели объективного и клинического положительного ответа при связанном с BRCA раке груди и яичников при низких пероральных дозах один раз в день.«Основываясь на этом исследовании фазы I, мы считаем, что существует большая вероятность того, что пациенты с раком, связанным с BRCA, которые соответствуют критериям отбора в исследование, будут иметь контроль над заболеванием в течение значимого периода времени с относительно небольшим количеством побочных эффектов.
Однако для этого необходимы рандомизированные исследования. продемонстрировать, приведет ли это к улучшению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с доступными в настоящее время методами лечения », — сказал Вайнберг.Он и его коллеги провели фазу I исследования для оценки безопасности и эффективности BMN 673 в двухэтапном исследовании увеличения / увеличения дозы.
На данный момент они набрали 39 и 41 пациента для фазы эскалации и фазы расширения, соответственно. Пациентам было 18-82 года, и они прошли от одного до 13 курсов лечения.
Пятьдесят участников — 18 с раком груди, 28 с раком яичников, трое с раком поджелудочной железы и один с раком простаты — имели мутации BRCA в своих опухолях. Вайнберг сообщил, что на сегодняшний день среди пациентов с мутациями BRCA в опухолях у 44 процентов пациентов с раком яичников и у 44 процентов с раком груди был объективный ответ. В целом, 82 процента пациентов с раком яичников и 72 процента пациентов с раком груди имели клиническую пользу (измеряемую данными визуализации и / или уровнями СА 125 для рака яичников и данными визуализации для рака груди).
У пациентов, получавших лечение в дозе 1 мг, рекомендованной для будущих испытаний, 50 процентов пациентов с раком груди с мутациями BRCA имели объективный ответ, а 86 процентов имели клиническую пользу. Из трех пациентов с раком поджелудочной железы у двоих заболевание стабильно.
Менее 20 процентов пациентов имели побочные эффекты 3 степени, включая усталость, анемию, нейтропению и тромбоцитопению, и у одного пациента была токсичность 4 степени.По словам Вайнберга, учитывая высокие показатели объективной и клинической пользы у пациентов с раком молочной железы, исследователи недавно начали исследование фазы 3 по метастатическому раку молочной железы с мутациями BRCA.По словам Вайнберга, среди пациентов с раком, не связанных с BRCA, включенных в исследование фазы 1, один из семи оцениваемых в настоящее время пациентов с мелкоклеточным раком легкого (SCLC) дал ответ.
Он объяснил, что у этого пациента, у которого опухоль дала обширные метастазы, наблюдается постоянный частичный ответ. «Твердый частичный ответ у пациента с SCLC вселяет некоторый оптимизм в поиск показаний, отличных от BRCA-связанных опухолей, для которых лечение BMN 673 принесет пользу», — сказал он.