Новое доклиническое исследование, проведенное учеными из Пенсильванской медицины, показало, что во многих случаях корень устойчивости может лежать в невиданном ранее механизме аутофагии, вызванном ингибиторами BRAF вермурафенибом и дабрафенибом. Аутофагия — это процесс, с помощью которого раковые клетки перерабатывают важные строительные блоки для дальнейшего роста. Авторы обнаружили, что заблокируйте этот путь с помощью противомалярийного препарата гидроксихолорохина (HCQ), и ингибиторы BRAF смогут лучше выполнять свою работу.
«Это исследование открывает двери для комбинированной терапии с ингибиторами BRAF и ингибиторами аутофагии, которые не были глубоко изучены как терапевтический вариант для пациентов с устойчивыми опухолями», — сказал Рави К. Амаравади, доктор медицины, доцент кафедры медицины в отделении. доктор гематологии / онкологии в Медицинской школе Перельмана и со-руководитель программы лечения рака в Онкологическом центре Абрамсона Penn Medicine. «Здесь мы показываем, что ингибиторы BRAF вызывают аутофагию как способ избежать гибели клеток, что дает нам подсказки о том, как вмешаться в этот механизм резистентности и улучшить результаты для этих пациентов».Основываясь на этих многообещающих доклинических результатах, д-р Амаравади и его команда уже начали клиническое испытание для пациентов с развитой мутантной меланомой BRAF, чтобы увидеть, насколько хорошо переносится HCQ с ингибитором BRAF вемурафенибом. «Пока, — сказал он, — мы видим пользу для пациентов и низкую токсичность».Ингибиторы BRAF — это первая линия лечения пациентов с меланомой, у которых есть мутация BRAF, которая представляет собой аномальное изменение в гене, которое вызывает более агрессивный рост и распространение некоторых опухолей меланомы.
В то время как 50 процентов пациентов первоначально реагируют на это лечение, почти у 100 процентов наблюдается прогрессирование заболевания через семь месяцев после лечения, поэтому крайне необходимо найти способ повторно повысить чувствительность опухоли к лечению.Аутофагия стала ключевым путем, который раковые клетки используют для выживания в условиях воздействия химиотерапии и радиации; тем не менее, аутофагия как потенциальный лекарственный механизм у пациентов, которые становятся устойчивыми к ингибиторам BRAF, не исследовалась.
Используя биопсию опухоли у пациентов с меланомой BRAF, получавших либо ингибиторы BRAF, либо комбинированные ингибиторы BRAF и MEK, недавно одобренную FDA комбинацию лекарств для борьбы с другими механизмами устойчивости, исследователи обнаружили, что опухоли, устойчивые к ингибиторам BRAF, имеют повышенный уровень аутофагии. по сравнению с исходными опухолями. Более того, уровень аутофагии, вызванной терапией, коррелировал с более низкой частотой ответа и более коротким временем выживания без прогрессирования заболевания.Исследователи также изучили мутантные клеточные линии меланомы BRAF и обнаружили, что ингибирование BRAF вызывает аутофагию посредством стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума (ER).
По словам д-ра Амаравади, связывание мутации BRAF с привратником стресса ER GRP78 является новым и неожиданным движением сопротивления молекулярному взаимодействию и устанавливает новую сигнальную ось, которая имеет несколько мишеней для лекарств.Более того, исследователи обнаружили, что блокирование этого механизма с помощью HCQ — препарата, используемого для лечения малярии, который, как было показано в предыдущих исследованиях, блокирует аутофагию, — ограничивает индуцированную ингибитором BRAF аутофагию и увеличивает гибель раковых клеток на моделях мышей.
«По мере того, как использование ингибиторов BRAF становится все более распространенным, нам нужно будет открыть новые возможности для наших пациентов, чтобы они могли преодолеть это неизбежное сопротивление», — сказал д-р Амаравади. «Здесь у нас есть новый путь, который связывает мутацию BRAF со стрессом ER и аутофагией, который можно использовать с уже одобренным FDA препаратом, который, я считаю, может изменить правила игры для этой группы пациентов».Следующие шаги заключаются в продолжении включения пациентов в клинические испытания по изучению ингибиторов аутофагии в сочетании с ингибиторами BRAF и, возможно, с другими появляющимися новыми комбинациями лекарств, которые, как было доказано, улучшают реакцию пациентов.