«Поскольку исследование показывает роль рецептора в росте, оно может в конечном итоге привести к разработке лекарств для лечения людей, страдающих состояниями, влияющими на рост, такими как гигантизм или карликовость», — сказал Костанци. «Построение модели — первый шаг в этом направлении. Мы располагаем хорошими возможностями для определения молекул, которые могут активировать или блокировать рецептор, и именно с этого начинается работа по открытию лекарств».
Работой руководили исследователи из Национального института детского здоровья Юнис Кеннеди Шрайвер. Человеческое развитие (NICHD) Национальных институтов здравоохранения (NIH) под руководством научного директора Константина Стратакиса, доктора медицинских наук, ведущего исследователя и старшего автора исследования, в котором участвовали в общей сложности 51 автор из США и Бельгии. , Франция, Индия, Канада, Италия, Россия, Великобритания и Австралия.Их исследование привело к открытию рецептора, связанного с гигантизмом у детей и акромегалией у взрослых, редким заболеванием, возникающим в результате чрезмерной выработки гормона роста в гипофизе.
Пациенты с гигантизмом имеют больший рост и увеличенный рост, а также могут увеличиваться мышцы и органы.Рецептор, полученный из гена, принадлежит к «суперсемейству» сигнальных белков, называемых рецепторами, связанными с G-белками (GPCR). GPCR являются обычными мишенями, с которыми связываются многие лекарственные препараты, чтобы оказывать свое действие.
Следовательно, большой процент продаваемых лекарств действует через GPCR, в том числе для лечения аллергии, депрессии, беспокойства, психотических расстройств, тромбоза, высокого кровяного давления и многих других состояний. GPCR активируются — или включаются, как выключатель света — широким спектром естественных молекул, вырабатываемых организмом, таких как нейротрансмиттеры и гормоны. Это запускает каскад событий, ведущих к биологической реакции.В случае гена GPR101, связанного с ростом человека, исследователи обнаружили, что чрезмерный рост происходит, когда он чрезмерно активирован.
Это открытие делает рецептор, полученный из GPR101, потенциальной мишенью для лекарств, стимулирующих или замедляющих рост человека, а компьютерная модель Костанци иллюстрирует предполагаемую трехмерную структуру мишени. Чтобы построить модель, появившуюся в исследовании, Костанци основал свою работу на структуре другого члена суперсемейства GPCR.
«Это возможно, потому что члены суперсемейства GPCR очень похожи друг на друга. В частности, я использовал в качестве шаблона рецептор, естественным образом активируемый адреналином», — объяснил Костанци. «Я выбрал эту структуру, потому что среди доступных, она лучше всего отражает активированное состояние рецептора и поэтому, вероятно, будет напоминать конформацию, принятую GPR101, которая приводит к стимуляции роста».
Костанци был в авангарде моделирования GPCR. В 2008 году, опубликовав статью одного автора в Journal of Medicinal Chemistry, он первым продемонстрировал возможность построения точных моделей GPCR. Позже в том же году он подтвердил ту же концепцию, преуспев в первой слепой оценке моделирования GPCR.
Исследователи из Исследовательского института Скриппса организовали оценку, попросив ученых со всего мира предоставить компьютерные модели рецептора, для которого исследователи устанавливали структуру. Макеты должны были быть представлены до открытия конструкции. Впоследствии исследователи Скриппса сравнили модели со структурой, и модели Костанци оказались наиболее точными из всех представленных.
«После открытия функции рецептора компьютерное моделирование может значительно помочь в поисках молекул, которые могут модулировать его активность», — сказал Костанци. «По мере того, как становится доступным больше структурных данных о GPCR и раскрывается дополнительная информация об их физиологической роли, моделирование, вероятно, будет играть все более важную роль в открытии и разработке лекарств».