«Хотя ингибиторы контрольных точек имеют длительный эффект, когда они работают, не все пациенты реагируют на лечение», — говорит Таха Мергуб, исследователь из Мемориальной лаборатории Людвига Слоуна Кеттеринга, которая руководила исследованием с директором Джеддом Вулчоком. «Частично это связано с тем, что некоторые опухоли содержат миелоидные клетки, ассоциированные с опухолью, или TAMC, которые не позволяют Т-клеткам атаковать опухолевые клетки».В исследовании, опубликованном в Интернете в журнале Nature, Мергуб и его команда использовали модели рака на мышах, чтобы показать, что эффекты TAMC могут быть обращены вспять с помощью соответствующей таргетной терапии.Чтобы показать, что TAMC действительно участвуют в устойчивости к блокаде контрольных точек, исследователи использовали специальный стимулятор роста, чтобы увеличить их количество в опухолях меланомы, чтобы создать подходящую модель для своих исследований. Они обнаружили, что это сделало опухоли менее восприимчивыми к блокаде контрольно-пропускных пунктов.
«Мы смогли превратить опухоль, которая не была богата миелоидными клетками, подавляющими иммунитет, в такую опухоль», — говорит Мергуб.Установив связь между TAMC и резистентностью к ингибиторам контрольных точек, исследователи приступили к проверке гипотезы о том, что блокирование активности иммуносупрессорных клеток улучшит иммунотерапевтический ответ.
Для этого они использовали экспериментальный препарат, производимый Infinity Pharmaceuticals, под названием IPI-549. Препарат, доступный для клинического применения, блокирует молекулу в клетках-супрессорах, называемую киназой-гамма PI3. Блокирование этой молекулы изменяет баланс этих иммуносупрессорных клеток в пользу большей активации иммунной системы.
«Мы эффективно перепрограммировали TAMC, превратив их из плохих парней в хороших», — сказал Мергуб.IPI-549 значительно улучшил реакцию на терапию блокадой иммунных контрольных точек (ICB) опухолей с высокими концентрациями TAMC. Когда ингибиторы контрольных точек вводили мышам с подавленными опухолями, только 20% животных достигли полной ремиссии.
Когда те же препараты вводились с IPI-549, это число подскочило до 80%. IPI-549 не оказывает никакого воздействия на опухоли, лишенные супрессорных клеток.Мергуб и его команда также показали, что опухоли, которые изначально были чувствительны к ингибиторам контрольных точек, перестали отвечать, когда их концентрации ТАМС были увеличены стимуляторами роста.Взятые вместе, эти результаты показывают, что TAMC способствуют устойчивости к ингибиторам контрольных точек и что IPI-549 может избирательно блокировать эти клетки, тем самым преодолевая их устойчивость.
Мергоуб сказал, что результаты помогают проложить путь к подходу точной медицины к иммунотерапии, который позволит адаптировать лечение рака к конкретному профилю опухоли пациента. «Теперь мы можем потенциально идентифицировать пациентов, опухоли которых содержат клетки-супрессоры иммунитета, и добавить лекарство к их режиму лечения, чтобы обезоружить их», — добавил он.IPI-549 в настоящее время проходит фазу I испытания в США для оценки его безопасности при применении отдельно и в сочетании с одобренным FDA ингибитором контрольных точек ниволумабом (Opdivo®).