Эти результаты, опубликованные в Cell, являются результатом исследования международной группы сотрудников под руководством профессора лаборатории Джексона, председателя Флорин Дешен Ру и директора отдела геномных наук Йиджун Руан, доктора философии, изучающих трехмерную архитектуру генома в ядре и ее взаимосвязь. регуляции генов и болезней.«Значение этой статьи заключается в нашей продвинутой стратегии трехмерного картирования генома», — комментирует Руан, — «которая позволила нам впервые раскрыть детальные топологические структуры высшего порядка человеческого генома, опосредованные CTCF и когезином, и связь с регуляцией транскрипции генов, осуществляемой РНК-полимеразой II. Эта публикация также своевременно добавляет новый импульс недавно инициированной NIH программе 4D Nucleome ».Используя передовые технологии трехмерного картирования генома, трехмерное моделирование генома и микроскопию сверхвысокого разрешения, исследователи определили топологическую основу, опосредованную белками хроматина (CTCF и когезин), в которой гены организованы и транскрибируются на хромосомном уровне.
Они обнаружили, что связанные с белком узлы расположены вдоль оси хромосомы, а петли ДНК выходят из транскрипционно неактивных ядер хромосом. Это первое наблюдение барьера между активно читаемыми генами и теми, которые не читаются.
Они также определили, что организация генома, опосредованная CTCF / когезином, не случайна. Например, «гены домашнего хозяйства» (те важные гены, которые обычно экспрессируются во всех типах клеток) часто обнаруживались возле узлов, связанных с белками, тогда как специфичные для клеток гены чаще располагались в расширенных петлях ДНК.
Механически, в зависимости от конкретных потребностей клетки, транскрипционные белки выборочно втягивают определенные гены в эти петли, близкие к белковым узлам, для специфической для клетки экспрессии.Более того, они обнаружили потенциальную механистическую связь между генетическими мутациями и связанными с ними заболеваниями. Однонуклеотидная мутация, связанная с астмой и аутоиммунным заболеванием у людей европейского происхождения, нарушила связывание CTCF-ДНК, топологию образования петель ДНК и последующую транскрипцию окружающих генов, что привело к образованию беспорядочного клубка ДНК вместо аккуратного лука.
Таким образом, данные о связывании белка с ДНК могут оказаться полезными для определения того, какие конкретные нуклеотидные изменения в геноме человека посредством изменения топологии генома ответственны за развитие болезни.