Результаты, опубликованные в августовском номере журнала Cell Host and Microbe, описывают новый механизм, который эта группа так называемых «оболочечных вирусов» использует для обезвреживания врожденного иммунного ответа хозяина. Механизм, раскрытый учеными, основан на том, что эти вирусы активируют класс молекул, известных как рецепторы ТАМ, которые расположены вне определенных иммунных клеток.
В иммунной системе рецепторы ТАМ используются клетками, такими как макрофаги и дендритные клетки, для очистки мертвых клеток, и они также являются центральными ингибиторами врожденного иммунного ответа организма на бактерии, вирусы и другие патогены.Ученые Солка обнаружили, что вещество под названием фосфатидилсерин (PtdSer), которое находится на поверхности вирусов с оболочкой (вирусов с внешней оболочкой липидной мембраны), связывается с внеклеточными белками и активирует рецепторы ТАМ на иммунных клетках. В дендритных клетках, типе иммунных клеток, которые взаимодействуют с Т- и В-клетками, чтобы инициировать адаптивный иммунный ответ, активация рецептора ТАМ отключает набор генов, называемых интерферонами, которые играют ключевую роль в противовирусной защите.
«Наши результаты предполагают уникальный способ, которым рецепторы ТАМ способствуют возникновению вирусной инфекции, отключая интерфероновую реакцию», — говорит соавтор исследования Джон А.Т. Янг, профессор Лаборатории иммунобиологии и микробного патогенеза Фонда Номиса. «Как следствие, гены защиты, стимулированные интерфероном, не включаются, что делает клетку-мишень более восприимчивой к вирусной инфекции».Это ранее неизвестный механизм для вирусов в оболочке, которые очень распространены, для подавления нормального противовирусного ответа организма. Поскольку воздействие PtdSer, по-видимому, является общей чертой вирусов в оболочке, исследователи говорят, что многие различные вирусы могут использовать этот механизм для противодействия клеточному противовирусному ответу в клетках с рецепторами ТАМ.
Понимание этого механизма позволяет исследователям работать над разработкой противовирусных препаратов широкого спектра действия, которые не позволяют вирусам отключать интерфероновый ответ в клетках, блокируя активацию рецептора ТАМ. В своем исследовании ученые Солка протестировали низкомолекулярный препарат под названием BMS-777607, изначально разработанный для противораковой терапии, который и делает именно это.«С помощью этой небольшой молекулы вирусы не могут активировать рецепторы ТАМ, поэтому они не могут остановить реакцию интерферона», — говорит со-ведущий автор Грег Лемке, профессор лаборатории молекулярной нейробиологии Солка и кафедры Франсуазы Жило-Солк. чьи лабораторные рецепторы ТАМ были обнаружены.Вместе с другими учеными по всей стране исследователи Солка тестируют ряд низкомолекулярных препаратов на ряде различных вирусов, включая Западный Нил, Денге, грипп, Эбола, Марбург и гепатит В. Эти препараты действуют, в основном, путем блокирования способность вируса активировать рецепторы ТАМ, тем самым не затрагивая опосредованный интерфероном противовирусный ответ.
«Это совершенно новый подход», — говорит Янг, который возглавляет фонд Nomis Foundation в Salk. «Это способ использования нормального клеточного механизма иммунной системы для блокирования вирусных инфекций». И, если это сработает, это может оказаться эффективным лечением от вирусов в оболочке во время острой фазы инфекции и, возможно, также при хронических вирусных инфекциях.
Другими исследователями в исследовании были соавторы Сучита Бхаттачарья и Анна Загарска, а также Эрин Д. Лью и Джон Нотон из Института Солка; Бимми Шреста и Майкл С. Даймонд из Вашингтонского университета; и Карла В. Ротлин из Йельского университета.Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения, фондами Номиса и Ауэна, благотворительным фондом Джеймса Б. Пендлтона, грантом на инновации Института Солка, Научной программой Human Frontiers и Обществом лейкемии и лимфомы.