«Хотя динациклиб продемонстрировал многообещающую доклиническую активность против различных опухолевых клеток и в настоящее время проходит фазу I / II клинических испытаний при нескольких злокачественных новообразованиях, механизмы, ответственные за его противоопухолевую активность, полностью не изучены», — говорит руководитель исследования. исследователь Стивен Грант, доктор медицины, заместитель директора по трансляционным исследованиям, со-руководитель исследовательской программы «Терапия развития» и кафедры онкологических исследований Ширли Картер Олссон и Стуре Гордон Олссон в Massey. «Наше исследование выдвигает на первый план потенциально новый механизм действия динациклиба и повышает вероятность того, что этот агент может быть полезным дополнением к существующим методам лечения множественной миеломы и миелоидного лейкоза».Динациклиб является членом класса препаратов, известных как ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK). CDK регулируют серию событий, известных как клеточный цикл или цикл клеточного деления, которые приводят к делению и дублированию клеток. При многих формах рака CDK являются сверхактивными или белки, ингибирующие CDK, не функционируют, что приводит к нерегулируемой пролиферации раковых клеток.
Лабораторные наблюдения этого исследования показывают, что две специфические CDK, CDK1 и CDK5, играют ключевую роль в регуляции UPR, помогая контролировать производство и накопление белка, известного как X-box-связывающий претеин-1 (XBP-1).Сплайсинговая форма XBP-1 (XBP-1s) помогает регулировать экспрессию генов, критических для реакции на клеточный стресс.
Внешние стрессоры, включая определенные противораковые агенты, могут вызывать накопление неправильно свернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме (ER), взаимосвязанной сети мешочков и канальцев, которые производят, обрабатывают и транспортируют различные соединения, важные для выживания клеток. Эти стрессоры также могут вызывать накопление XBP-1 в ядре клетки, что способствует UPR и помогает клеткам противостоять повреждающим эффектам неправильно свернутых белков. Ученые обнаружили, что динациклиб, препятствуя активации UPR, заставляет клетки множественной миеломы и миелоидного лейкоза инициировать форму клеточного самоубийства, известную как апоптоз, при воздействии агентов, вызывающих стресс ER.
«Эти результаты основаны на долгой истории работы в нашей лаборатории по изучению механизмов, с помощью которых раковые клетки реагируют на стрессы окружающей среды», — говорит Грант. «Мы намерены продолжить изучение способов использования динациклиба и других ингибиторов CDK для нарушения UPR и потенциального повышения эффективности некоторых агентов для лечения множественной миеломы или миелоидного лейкоза».