Как появляющийся антибиотик против резистентности нацеливается на бактериальную мембрану

«Острая потребность в новых антибиотиках против резистентных штаммов бактерий и грибов стала глобальной медицинской проблемой», — говорит старший автор исследования Алан Гроссфилд из Медицинского центра Университета Рочестера в Нью-Йорке. «Наше новое понимание того, как AMLP работают как группы, а не индивидуально, может оптимизировать развитие этих молекул как нового класса антибиотиков против резистентности».AMLP могут стать многообещающей альтернативой традиционным антибиотикам. Прошлые исследования показали, что эти синтетические соединения обладают мощной активностью против ряда патогенов и могут избавлять от инфекций у мышей. Более того, AMLP менее уязвимы для развития резистентности, потому что они нарушают структуру и функцию микробных мембран.

Чтобы развить устойчивость к лекарствам, микробам потребуется много больших изменений, чтобы изменить смесь липидов, составляющих мембрану. Кроме того, множество критических белков, встроенных в мембрану, зависит от текущего состава липидов мембраны, поэтому изменения мембраны, которые могут препятствовать функции AMLP, также будут иметь тенденцию препятствовать функции собственных мембранных белков бактерий.Несмотря на их преимущества, прогресс в разработке AMLP, пригодных для использования в клинике, был ограничен отсутствием понимания их механизма действия на молекулярном уровне.

В частности, неясно, улучшает ли и каким образом тенденция AMLP к образованию комков их антимикробную активность. Чтобы ответить на этот вопрос, Гроссфилд и аспирант Дежун Лин использовали молекулярно-динамическое моделирование и расчеты свободной энергии, чтобы изучить, влияет ли тенденция AMLP к агрегированию в более крупные шарики, называемые мицеллами, на их способность связываться с мембранами.

Их вычислительный подход показал, что изолированные AMLP имеют тенденцию прочно и быстро связываться с любой мембраной, с которой они сталкиваются первыми, потому что связывание с мембранами бактерий или млекопитающих было термодинамически благоприятным. Напротив, мицеллы значительно предпочитают бактериальные мембраны мембранам млекопитающих, отчасти из-за более высокого термодинамического сродства связывания с бактериальными мембранами.Более того, состав мембраны в клетках млекопитающих был связан с более высоким барьером свободной энергии, что влияло на скорость и эффективность, с которой лекарство проникало через мембрану, тогда как связывание с бактериальной мембраной было более благоприятным с кинетической точки зрения.

Гроссфилд и его сотрудники теперь используют выводы этого исследования, чтобы изучить, возможно ли улучшить функцию родственных молекул.«Самым большим сюрпризом было то, что кинетика связывания — по сути, то, как быстро липопептиды попадают в мембрану — имеет решающее значение для понимания того, как они работают», — говорит Гроссфилд. «Оказывается, недостаточно взглянуть на саму молекулу лекарства, также важно учитывать, работает ли она сама по себе или как часть группы. Мицеллы атакуют бактериальные мембраны намного быстрее, что объясняет, почему они убивают бактерии, не повреждая зараженное животное ".Взятые вместе, новые результаты предполагают, что образование мицелл является сильным детерминантом кинетики связывания и селективности для микробных клеток. «Контроль этого процесса путем химической модификации AMLP для стимулирования их агрегации будет важен для оптимизации их эффективности при минимизации побочных эффектов в клетках-хозяевах», — говорит Гроссфилд.

«Поскольку AMLP небольшие и стабильные, их производство, обработка и хранение относительно просты и недороги, что делает их пригодными для разработки лекарств», — добавляет он. «Мы оптимистично настроены в отношении того, что AMLP в конечном итоге попадут в клинику как столь необходимый вариант для преодоления устойчивости к антибиотикам».

Новости со всего мира