Чтобы инородные стволовые клетки могли размножаться в организме и производить здоровые клетки крови, врачам сначала нужно освободить для них место. Это достигается за счет разрушения существующих клеток костного мозга с помощью лекарств или радиации.Одним из рисков, связанных с этим предварительным лечением, является РТПХ, которая встречается примерно в половине всех курсов лечения.
Проще говоря, во время РТПХ трансплантированные стволовые клетки становятся Т-лимфоцитами. Эти иммунные клетки, которые должны бороться с злоумышленниками, такими как бактерии, ошибаются и начинают атаковать и без того ослабленное тело реципиента.В статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine, международная группа, возглавляемая адъюнктным преподавателем TUM доктором Хендриком Поеком и доктором Тобиасом Хаасом, руководителями исследовательской группы в третьей медицинской клинике Klinikum rechts der Isar TUM, и профессором Марселем Ван ден Бринк из Мемориального онкологического центра им. Слоана Кеттеринга (MSKCC) в Нью-Йорке описывает, как этот процесс можно предотвратить.
Срабатывает в кишечникеАтаки Т-клеток в первую очередь поражают кожу, печень и, в частности, желудочно-кишечный тракт. Кишечник считается ключевым органом, в котором начинается РТПХ.
Медикаментозное лечение и облучение вызывают повреждение эпителиальных клеток, которые составляют часть слизистой оболочки кишечника. Сигналы стресса, испускаемые умирающими эпителиальными клетками, и прибытие кишечных бактерий в ранее свободные от микробов области кишечника из-за потери эпителия запускают своего рода красную тревогу, которая активирует агрессивные донорские Т-клетки. «Если бы эпителий можно было защитить или быстро восстановить, риск иммунного ответа был бы намного ниже», — говорит Хендрик Поек. «Однако до сих пор было очень мало терапевтических стратегий, направленных на регенерацию эпителия».
Ученые, работающие с доктором Поэком, изучили два белка, которые естественным образом вырабатываются в организме и известны своей ролью в борьбе с бактериями и вирусами: RIG-I и STING. «Мы впервые смогли продемонстрировать, что оба они могут также использоваться для получения регенерирующего эффекта», — говорит Юлиус Фишер, первый автор исследования. Оба белка являются частью сигнальных цепей, которые вызывают выработку интерферона I типа (IFN-I).
IFN-I вызывает множество различных иммунных реакций, но также может ускорить замену эпителиальных клеток.Время — это ключХорошо известно, что сигнальный путь RIG-I можно целенаправленно стимулировать с помощью трифосфатной РНК (3pRNA). Поэку и его команде удалось продемонстрировать на мышах, что 3пРНК действительно может защищать эпителиальные клетки.
Время имеет решающее значение: измеримая защита наблюдалась только тогда, когда 3pRNA вводили ровно за один день до начала лучевой и медикаментозной терапии. «Мы предполагаем, что всего после одного дня лечения в кишечнике больше не будет достаточно интактных эпителиальных клеток для функционирования сигнального пути RIG-I / IFN», — объясняет Тобиас Хаас. Хотя меньше активированных Т-клеток генерировалось после лечения 3пРНК, положительный эффект терапии лейкемии не снижался до измеримой степени.«Оба агониста RIG-I, такие как 3pRNA, и агонисты STING в настоящее время находятся в стадии клинической разработки», — говорит Хендрик Поек.
Исследование указывает на широкий спектр потенциальных применений, особенно при лечении опухолей. «Наше исследование показывает, что регенеративные процессы также могут запускаться посредством выборочной активации этих сигнальных путей», — добавляет Поэк, объясняя результаты своей команды. «Таким образом, представляется вполне возможным, что в будущем эти селективные агонисты будут вводить пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию аллогенных стволовых клеток. Однако, прежде чем станет возможным применение в медицине для человека, потребуются дальнейшие исследования, чтобы узнать, как они на самом деле работают».