Все способы сенсорного восприятия основаны на коммуникации между нервными клетками. Как ответ на первичный стимул, так и передача результирующего сигнала зависят от функции специализированных рецепторных белков, которые связаны с поверхностными мембранами нейронов. Многие сенсорные нейроны реагируют только на одну сенсорную модальность, например механическую стимуляцию или температуру. Однако Дирк Траунер, профессор химической биологии и генетики в LMU, помог разработать метод, который, в принципе, позволяет управлять всеми типами нейрорецепторов с помощью света. «Это достигается за счет использования синтетических молекулярных соединений, которые специфически реагируют на свет в качестве переключателей для естественных рецепторов», — говорит он. «Сочетание дает гибридные фоторецепторы, которые эффективно заставляют нервные клетки, которые их переносят, реагировать на свет.
В долгосрочной перспективе мы надеемся использовать этот подход в качестве основы для новых методов лечения неврологических заболеваний». Два новых исследования, посвященные болевым рецепторам и модели врожденной слепоты на мышах, теперь сообщают о значительных успехах в достижении этой цели.Синтетический опиоид как болеутоляющее. Так называемые опиоиды, природные вещества, родственные морфину, использовались в качестве обезболивающих на протяжении тысячелетий.
Организм также синтезирует эндогенные опиоиды, известные как эндорфины, которые связываются с теми же рецепторами и обладают тем же обезболивающим действием, что и морфин. Путем химической модификации синтетического опиоидного фентанила, который клинически используется как анестетик и как чрезвычайно сильнодействующее обезболивающее, Траунеру и его команде удалось придать светочувствительность определенному классу опиоидных рецепторов. Модифицированный фентанил сохраняет способность связываться с опиоидными рецепторами Mu-типа, но его физиологический эффект можно точно контролировать с помощью света: в частности, функция рецептора может быть активирована и деактивирована путем облучения клеток, подвергшихся воздействию соединения, светом разных цветов, как Траунер и его коллега Матиас Шонбергер сообщают в журнале Angewandte Chemie.Секрет светочувствительных переключателей Trauner заключается в их химической структуре.
Все агенты, синтезированные в его лаборатории, содержат характерную химическую двойную связь в определенном месте, которая позволяет изменять их форму под действием света. Фактически, эти молекулы можно переключать из изогнутой в вытянутую форму и обратно, в зависимости от длины волны используемого света. Траунер объясняет преимущества этого метода следующим образом: «Свойствами света можно очень точно управлять, так что мы можем модулировать состояние клеток определенным образом.
Кроме того, реакция полностью обратима».«Способность контролировать функциональные состояния опиоидных рецепторов представляет особый интерес, поскольку они принадлежат к большому семейству так называемых трансмембранных рецепторов, связанных с G-белками (GPCR), которые составляют значительную часть белков, на которые нацелены фармацевтические агенты. », — говорит Матиас Шенбергер, первый автор нового исследования. «Способность регулировать опиоидный рецептор с помощью света позволит получить новое понимание механизма действия этого чрезвычайно важного класса рецепторов и может предложить путь к новым способам лечения синдромов хронической боли», — добавляет он.Обход поврежденных клеток сетчатки.
Светочувствительные фоторецепторы, образованные палочковидными и колбочковыми клетками сетчатки, также принадлежат к классу GPCR. Более того, они являются единственными GPCR, которые по своей природе чувствительны к свету. Функциональное повреждение этих фоторецепторов или патологическая потеря клеток, несущих их, приводит к неспособности регистрировать свет, падающий на сетчатку, и является причиной различных типов нарушений зрения и некоторых форм врожденной слепоты.
В сотрудничестве с исследователями из Калифорнийского университета в Беркли Траунеру и его группе впервые удалось восстановить зрительную функцию у мышей, у которых дегенерировали фоторецептивные клетки сетчатки. Хитрость заключалась в том, чтобы использовать новый синтетический переключатель, чтобы придать светочувствительность ганглиозным клеткам сетчатки у этих мышей, которые обычно реагируют на сигналы от палочек и колбочек перед ними.«Некоторое время назад мы продемонстрировали, что молекула под названием AAQ способна заставлять нервные клетки становиться светочувствительными, потому что она изменяет поведение ионных каналов в их поверхностных мембранах», — говорит Траунер. Тем временем он и его группа синтезировали улучшенный вариант переключателя AAQ, который они назвали DENAQ.
Ученые из Беркли показали, что DENAQ действительно может восстановить световую реакцию сетчатки, потерявшей свои первичные фоторецептивные клетки, как они сообщают в последнем выпуске журнала Neuron. «С клинической точки зрения, DENAQ — это большой шаг вперед по сравнению с AAQ, потому что он действует конкретно на определенный тип ионного канала, который важен для передачи сигналов, полученных от стержней и колбочек», — говорит Траунер. Кроме того, в отличие от AAQ, он реагирует на длины волн нормального дневного света, к которым обычно чувствительна сетчатка. «В будущем такой подход может помочь восстановить зрение у людей, страдающих определенными формами слепоты».«В принципе, можно представить целый ряд возможных применений фотофармакологии», — говорит Траунер. «Некоторые GPCR, например, нацелены на нейротрансмиттеры, и их функции нарушены при заболеваниях центральной нервной системы, поэтому возможно, что оптические переключатели также могут быть интересны при лечении таких состояний, как депрессия или эпилепсия.
И не только. что можно было бы использовать беспрецедентную пространственную и временную точность световой сигнализации для активации таких соединений, как анальгетики, цитостатические препараты или антидиабетические агенты, только в тех местах, где они требуются, тем самым сводя к минимуму нежелательные побочные эффекты.