Сопутствующее исследование, проведенное исследователями из Университета Пенсильвании и в соавторстве с учеными Дана-Фарбер, сообщает, что эти различия в схемах остаются в значительной степени неизменными благодаря типу иммунотерапии рака, известному как ингибирование контрольных точек, что потенциально закрывает один из путей улучшения этой техники.Пара исследований вновь обращает внимание на эпигенетику Т-клеток — многослойную систему молекулярных переключателей, ускорителей и дросселей, контролирующих активность генов.
В течение многих лет ученым было известно, что структура генов в истощенных Т-клетках отличается от генов в функциональных Т-клетках, которые полностью вовлечены в борьбу с болезнями, но фактическая степень этих различий была неопределенной.Одно очевидное отличие состоит в том, что истощенные Т-клетки экспрессируют белок запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1), который дает им команду не атаковать нормальные, здоровые клетки, но также может предотвратить их поражение злокачественными или хронически инфицированными клетками.
Блокирование PD-1 с помощью лекарств, ингибирующих контрольные точки, и тем самым восстановление рвения Т-клеток к уничтожению рака стало одним из самых успешных новых подходов к лечению рака почти за десятилетие.«Истощенные Т-клетки демонстрируют множество функциональных дефектов», — говорит Николас Хейнинг, BM, BCH, Dana-Farber / Boston Children’s, старший автор новой статьи. «Они парализованы и не обладают огневой мощью, чтобы уничтожить раковые или вирусно-инфицированные клетки.
Для нас вопрос в этом исследовании заключался в том, представляют ли истощенные клетки особый тип Т-лимфоцитов или они просто« вялые » версия функциональных Т-клеток? "Используя в качестве модели хронически инфицированных мышей, исследователи использовали новую технологию под названием ATAC-seq для картирования регуляторных областей генома — участков ДНК, участвующих в включении и выключении генов, — в истощенных и функциональных CD8 + T животных. клетки. (CD8 + Т-клетки запрограммированы на выявление и уничтожение раковых и инфицированных клеток.)«Мы обнаружили, что ландшафт регуляторных регионов в истощенных и функциональных Т-клетках принципиально отличается», — говорит Хайнинг. «Были тысячи случаев, когда регуляторная область появлялась в истощенных Т-клетках, но не в их функциональных аналогах, и наоборот. Это говорит нам о том, что эти два типа клеток используют очень разные схемы соединений для управления своей генной активностью».
Затем исследователи проверили, приведет ли удаление регуляторного участка ДНК, который стимулирует выработку PD-1, к снижению экспрессии белка. Используя технологию CRISPR / Cas9, они вырезали эту область, и действительно, экспрессия PD-1 упала.
Успех этого эксперимента может предложить ключ к улучшению терапии CAR Т-клетками. CAR Т-клетки — это Т-клетки, которые удаляются из организма пациента, генетически сконструированы для выращивания белкового «сенсора», который направляет их на опухолевые клетки, а затем повторно вводится пациенту. Есть надежда, что эти модифицированные Т-клетки смогут лучше отслеживать раковые клетки, особенно при лейкемии.Однако один из недостатков CAR T-клеток заключается в том, что они склонны к истощению.
Работа, описанная в новом исследовании, предполагает, что, хотя Т-клетки разрабатываются для производства сенсора, их также можно переоборудовать для удаления генетической проводки, которая заставляет их экспрессировать чрезмерные уровни PD-1 или других генов истощения. Полученные в результате CAR Т-клетки будут не только лучше бороться с раком, но и более агрессивно атаковать его.В сопроводительной статье исследователи изучали, может ли блокировка контрольной точки PD-1 перенастроить истощенные Т-клетки, чтобы сделать их, с эпигенетической точки зрения, больше похожими на функциональные Т-клетки.
Используя модели с хронически инфицированными мышами, как и в первом исследовании, исследователи обнаружили, что, хотя такое усиление функции действительно происходит на короткое время, эпигенетические переходы из предыдущего, истощенного состояния остаются в основном неизменными.«Это говорит о том, что преимущества, достигаемые блокадой контрольных точек, являются результатом кратковременного увеличения количества истощенных Т-клеток, а не постоянного изменения их состояния», — говорит Хайнинг.Результаты двух исследований указывают на необходимость всеобъемлющего атласа регуляторных областей, которые активны в истощенных и функциональных Т-клетках, продолжает он.
Такое руководство предоставит мишени для перестройки Т-клеток с помощью генной инженерии или эпигенетических препаратов, чтобы сделать их более эффективными убийцами рака.