Хотя это может показаться зарисовкой ночного ботаника, исследователи взяли эту предпосылку и применили ее к все более сложной проблеме современной биологии, а именно к поиску смысла в растущем океане геномных данных.В этом конкретном случае данные содержат мечты о мутациях рака, которые публикуются с головокружительной скоростью полногеномные исследования.
Задача состоит в том, чтобы найти новые и эффективные способы отделить сигнал от шума (и недостатка в шумах нет).В качестве нового способа решения этой проблемы группа ученых объединила мощь статистической физики и искусственного интеллекта в математический инструментарий, который может превратить данные о мутациях рака в многомерные модели, показывающие, как конкретные мутации изменяют социальные сети белков в клетках. Из этого они могут сделать вывод, какие мутации среди бесчисленного множества мутаций, присутствующих в раковых клетках, могут действительно играть роль в развитии болезни.
В основе этого нового подхода лежит алгоритм, основанный на статистической механике, разделе теоретической физики, который описывает большие явления, предсказывая макроскопические свойства его микроскопических компонентов.«Здесь мы обнаружили, что фундаментальная концепция статистической механики, которую многие из нас изучали, когда учились на курсах теоретической физики, а затем в значительной степени забыли, поскольку она не применялась в нашей повседневной жизни как биологов, может иметь отношение к одному из самых трудных проблемы генетики рака ", — сказал Питер Соргер, профессор системной фармакологии Отто Крайера и старший автор статьи.Эти результаты, которые являются одними из первых, полученных в новой Лаборатории системной фармакологии (LSP), опубликованы 2 ноября в Интернете в журнале Nature Genetics.
Темная материя имеет значениеМногие из наиболее широко изучаемых онкологических генов, таких как P53 и Ras, были открыты после десятилетий работы многих групп.
Но сегодня, в эпоху высокопроизводительной геномики, у нас есть в тысячи раз больше данных из тысяч образцов. В результате объем каталогизированных мутаций рака огромен.
Но не все мутации на самом деле влияют на поведение опухоли. Многие, так сказать, отправляются в поездку, и в результате их называют «пассажирскими мутациями». Чтобы отделить водителей от пассажиров, исследователи обычно используют своего рода стратегию «опроса», в которой они выявляют наиболее распространенные мутации, считая их наиболее значимыми. Только наиболее многообещающие кандидаты затем подвергаются подробному и кропотливому анализу, который был применен к P53 и Ras.
Мохаммед Аль-Кураиши, независимый научный сотрудник HMS по системной биологии, связанный с лабораторией LSP и Sorger и ведущий автор статьи, полагал, что биологи остро нуждаются в гораздо более строгих с биофизической точки зрения инструментах для анализа этих данных. Обладая опытом в области генетики, статистики и физики, Аль-Кураиши понял, что биологи могут использовать статистические возможности наборов данных в реальном времени и объединить их с теоретической физикой. «Так поступили бы Сильвер и Фейнман вместе», — пошутил он.Статистическая механика — это точное физическое описание того, как совокупность отдельных молекул вызывает макроскопические свойства, которые мы воспринимаем, такие как температура и давление. AlQuraishi использовал свои основные принципы в качестве основы для платформы, которая будет анализировать информацию, содержащуюся в Атласе генома рака.
В результате он смог создать подробную схему того, как определенные мутации изменили обширный и сложный клеточный мир белковых социальных сетей — сетей, которые в значительной степени определяют здоровье клетки или его отсутствие. При этом он наткнулся на несколько неожиданных открытий.
Опять же, много раковых мутаций распространены, и гораздо больше раковых мутаций редки — некоторые настолько редки, что встречаются только у небольшого числа пациентов. Аль-Кураиши обнаружил, что общие и редкие мутации с одинаковой вероятностью влияют на белковую сеть.«Оба вида мутаций одинаково сильны», — сказал он. «В обоих случаях около одного процента общих и один процент редких мутаций изменяют опухолевые сети, которые мы изучали.
Но редкие мутации в значительной степени игнорируются. Мы должны начать обращать на них внимание».На каждую распространенную мутацию приходится примерно четыре редких мутации, поэтому, исходя из числа, редкие мутации могут быть гораздо более значительными, чем предполагалось ранее. «Вот где большая часть действия, в редких мутациях.
Мы долгое время считали эту большую вселенную редких мутаций темной материей, но здесь мы только что обнаружили, что вся эта темная материя действительно имеет значение».Воспроизведение результатов
Исследователи также обнаружили, что мутации — это не совсем та тупая сила, которой они ожидали. Вместо того, чтобы отключать целую ветвь сети, например, отключение электричества по соседству, или вставлять совершенно новый символ, то есть белок, мутации вызывают тонкое, почти хирургически точное изменение пути коммуникации.«С точки зрения мутации трудно быть настолько точным», — сказал Аль-Кураиши. «Но рак не может быть слишком разрушительным, иначе он может умереть.
Он должен оставаться незамеченным. Это тонкое изменение сетей достигает этой цели. Фармацевтические компании могут использовать это и, возможно, разработать более целенаправленные методы лечения».
Последней областью, к которой обращаются эти результаты, является проблема воспроизведения опубликованных результатов в научной литературе. Однако здесь исследователи могут использовать фундаментальные физические принципы для обработки наборов данных из разных лабораторий (включая их собственную) таким образом, чтобы исключить ложные срабатывания и обогатить их для истинных срабатываний. Таким образом, модель более точна и воспроизводима, чем любой отдельный набор данных.
«Мы можем очистить эксперименты, используя только данные, с которыми согласны и модель, и эксперименты», — сказал Аль-Кураиши.«В общем, большая часть проблемы невоспроизводимости в науке — это проблема плохой статистики», — сказал Соргер. «Мы обратились к этому прямо здесь».