За последние 20 лет нейроэндокринолог Брэдфорд Лоуэлл, доктор медицинских наук, нейроэндокринолог из Медицинского центра Бет Исраэль (BIDMC) в головном мозге, который лежит в основе голода, занимался созданием схемы соединений, объясняющей происхождение этого сильного голода. мотивационное состояние. Ключевым из его открытий стало открытие, что нейроны, экспрессирующие пептид агути (AgRP) — группа нервных клеток в гипоталамусе мозга — активируются дефицитом калорий и при естественной или искусственной стимуляции на животных моделях заставляют мышей есть жадно после непрекращающихся поисков пищи.
Теперь, в новом исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале Nature, лаборатория Лоуэлла сделала удивительное открытие: вызывающие голод нейроны, активирующие эти нейроны AgRP, расположены в паравентрикулярном ядре — области мозга, которая долгое время считалась причиной сытость или чувство сытости. Этот неожиданный результат не только является важным дополнением к общей схеме подключения, но и важным дополнением к нашему пониманию того, что движет аппетитом.«Наша цель — понять, как мозг контролирует голод», — объясняет Лоуэлл, исследователь из отдела эндокринологии, диабета и метаболизма BIDMC и профессор медицины Гарвардской медицинской школы. «Аномальный голод может привести к ожирению и расстройствам пищевого поведения, но для того, чтобы понять, что может быть не так — и как это лечить, — сначала нужно знать, как это работает. В противном случае это все равно, что пытаться починить машину, не зная, как работает двигатель ».
Голод — это общеизвестно сложно, и возникает множество вопросов: почему состояние вашего тела после еды и голодания увеличивает или уменьшает чувство голода? И как в игру вступают механизмы вознаграждения мозга — почему, когда мы ищем еду, особенно после полноценной еды, мы предпочитаем мороженое салату?
«Психологи объяснили, как взаимодействуют сигналы окружающей среды и тела, демонстрируя, что еда и стимулы, связанные с едой [например, знак Макдональдса], вознаграждаются и, следовательно, способствуют возникновению голода», — объясняет Лоуэлл. «Понятно, что голодание увеличивает нашу награду за еду, в то время как полный желудок уменьшает эту награду. Но хотя эта модель была чрезвычайно важна для понимания общих характеристик «системы голода», она ничего не сказала нам о том, что находится внутри «черного ящика» — нейронных цепях мозга, которые фактически контролируют голод ».Чтобы справиться с этой особенно сложной областью мозга — плотным и устрашающим клубком цепей, напоминающих дико красочную картину Джексона Поллака — команда Лоуэлла применяет пошаговый подход, чтобы выяснить, как сообщения, указывающие, находится ли тело в состоянии кормления или голодания входят в эту систему.
Их поиску способствовал ряд чрезвычайно мощных технологий, в том числе картографирование цепей от бешенства и картографирование цепей с помощью родопсина, которые позволяют проводить высокоспецифический нейронный анализ региона.«Используя эти новые технологии, мы можем отслеживать синапсы, аксоны и видеть, как все это работает», — говорит Лоуэлл. «Хотя это звучит как относительно простая концепция, на самом деле это была огромная проблема для нейробиологии».В этой новой статье первые авторы Майкл Крашес, доктор философии, и Бхавик Шах, доктор философии, постдокторанты в лаборатории Лоуэлла, использовали картирование цепи бешенства, технологию, в которой модифицированная версия вируса бешенства создается для "заражения" только одного типа вируса. нейрона — в данном случае нейронов AgRP, управляющих голодом. Вирус движется вверх по одному синапсу и идентифицирует все нейроны, которые обеспечивают входные данные для стартовых нейронов AgRP.
Затем, используя множество мышей, экспрессирующих различные нейрон-специфические cre-рекомбиназы (группа генно-инженерных животных, первоначально разработанных в лаборатории Лоуэлла), исследователи смогли сопоставить входные данные только с этими нервными клетками, а затем манипулировать этими вышестоящими нейронами так, чтобы они могут быть нацелены на активацию внешним стимулом.«Мы хотели знать обо всех миллионах нейронов в мозгу мыши, которые обеспечивали входные данные для нейронов AgRP», — объясняет Лоуэлл. «И шокирующим результатом стало то, что в мозгу были задействованы только два участка — дорсальный медиальный гипоталамус и паравентрикулярное ядро, причем сигнал паравентрикулярных нейронов оказался чрезвычайно сильным».Получив эту новую информацию, у исследователей появилась модель, которой нужно было следовать. «Мы предположили, что нейроны паравентрикулярного ядра взаимодействуют с нейронами AgRP и включают их.
Мы разработали мышей, которые экспрессировали cre-рекомбиназу во многих подмножествах паравентрикулярных нейронов, а затем, картируя нейроны один за другим, мы определили, кто с кем разговаривает », — говорит Лоуэлл. Их результаты показали, что подмножества нейронов, экспрессирующих тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH) и полипептид, активирующий аденилат-цилиндр гипофиза (PACAP), участвуют в нейрональной вибрации.Наконец, с помощью хемогенетической техники, известной как DREADDs — дизайнерский рецептор, исключительно активируемый дизайнерским лекарством, — авторы использовали химические вещества для специфической и выборочной стимуляции или ингибирования этих вышележащих нейронов в моделях на животных.
Накормленные мыши, которые уже съели свой ежедневный обед и в остальном не интересовались едой, после стимуляции DREADD начали искать и жадно есть. И наоборот, голодные мыши, которые должны были быть голодными после периода отсутствия еды, ели очень мало, когда эти вышестоящие нейроны были выключены.«Это привело нас к открытию нового, ранее неизвестного способа активации нейронов AgRP и выработки голода», — объясняет Лоуэлл. «Удивительно, но эти нейроны, вызывающие голод, были обнаружены в области мозга, которая, как долгое время считалось, имеет противоположный эффект — вызывает чувство сытости.
Это неожиданное открытие, сделанное возможным только благодаря использованию новых технологий, поясняющих монтажные схемы, подчеркивает важность следования обозначенным нейронным линиям информационного потока. Мы все ближе и ближе к завершению нашей электрической схемы, и чем ближе мы подходим к пониманию того, как все это работает, тем выше наши шансы на то, чтобы лечить ожирение и расстройства пищевого поведения, последствия ненормального голода ».