Но концепция под названием «синтетическая летальность» открывает большие перспективы для исследователей. Два гена считаются синтетически смертельными, если их комбинированная инактивация смертельна для клеток, а подавление только одного из них — нет. Синтетическая летальность обещает предоставить персонализированную, более эффективную и менее токсичную терапию.
Если обнаруживается, что конкретный ген неактивен в опухоли, то ингибирование его синтетического летального партнера лекарством, вероятно, убьет только раковые клетки, вызывая незначительный ущерб здоровым клеткам.Хотя этот многообещающий подход ожидался в течение почти двух десятилетий, его потенциал не мог быть реализован из-за сложности экспериментального определения синтетических летальных пар при раке.
Теперь новое исследование, опубликованное в журнале Cell, преодолевает это фундаментальное препятствие и представляет новую стратегию выявления синтетических летальных пар при раке, способных разрушать раковые клетки.Исследователи Тель-Авивского университета разработали алгоритм на основе вычислительных данных, который определяет синтетические летальные взаимодействия. В своем комплексном междисциплинарном исследовании доктор Эйтан Руппин из Школы компьютерных наук Блаватника и Медицинской школы Саклера при ТАУ и г-жа Ливнат Джерби-Арнон из Школы компьютерных наук Блаватника при ТАУ работали вместе с другими исследователями из ТАУ, Института Битсона. Cancer Research (Cancer Research UK), а также Институтом Броуда Гарварда и Массачусетского технологического института.
Принимая рак на свой счетАнализируя большие наборы генетических и молекулярных данных из клинических образцов рака, ученые смогли идентифицировать исчерпывающий набор синтетических летальных пар, которые образуют ядро синтетической сети летальности рака. Они впервые продемонстрировали, что такую сеть можно использовать для успешного прогнозирования реакции раковых клеток на различные методы лечения и прогнозирования прогноза пациента на основе личной геномной информации.«Мы начали это исследование с очень простого наблюдения: если два гена являются синтетически летальными, то маловероятно, что они будут неактивны вместе в одной и той же клетке», — сказал доктор Руппин. «Поскольку раковые клетки претерпевают генетические изменения, которые приводят к инактивации генов, мы смогли идентифицировать синтетические летальные взаимодействия, анализируя большие наборы генетических профилей рака.
Гены, которые оказались неактивными в некоторых образцах рака, но почти никогда не были обнаружены как неактивные вместе в одном образце были определены как смертельные с синтетической точки зрения ».По словам г-жи Джерби-Арнон, суть исследования заключается в синергии между вычислительными исследованиями и последующими экспериментами, проводимыми в Институте Битсона и Институте Броуда, для проверки предсказательной силы нового алгоритма.
Путь к новым методам леченияВ дополнение к их многообещающей роли в индивидуальном подходе к лечению рака, обнаруженные синтетические летальные пары также могут быть использованы для перепрофилирования лекарств, которые в настоящее время используются для лечения других нераковых заболеваний, для нацеливания на определенные типы рака. «Мы применили наш конвейер для поиска лекарств, которые могут быть использованы для лечения определенных форм рака почек. Мы определили два таких лекарства, которые в настоящее время используются для лечения гипертонии и сердечной аритмии, которые могут быть весьма эффективными», — сказал д-р Руппин. «Эксперименты на клеточных линиях, проведенные лабораторией Готтлиба в Институте Битсона, подтверждают эти результаты, и сейчас мы работаем над дополнительными проверками на мышах».Исследователи надеются, что их исследование поможет ускорить экспериментальное обнаружение синтетической летальности раковых клеток и предложит дальнейшее понимание уникальной восприимчивости этих патологических клеток. «В этом исследовании мы продемонстрировали клиническую применимость нашей схемы, показав, что она успешно предсказывает реакцию раковых клеток на различные методы лечения, а также выживаемость пациентов», — сказала г-жа Джерби-Арнон. «В долгосрочной перспективе мы надеемся, что это исследование поможет улучшить лечение рака, подбирая наиболее эффективное лечение для конкретного пациента».
Исследователи находятся в процессе создания экспериментальных и клинических международных коллабораций для тестирования ключевых новых потенциальных клиентов на предмет новых мишеней для лекарств и перепрофилирования лекарств.