«Регулируя базовую биологическую активность, участвующую в гибели клеток и производстве энергии, мы смогли перебалансировать клетки в сторону более нормального функционирования. Этот подход открывает большие перспективы для разработки новых эффективных методов лечения пациентов с митохондриальными нарушениями», — сказал руководитель исследования Марни Дж. Фальк.
Доктор медицины, директор и лечащий врач клиники митохондриально-генетических заболеваний Детской больницы Филадельфии (CHOP).Фальк и его коллеги опубликовали свое исследование онлайн 3 июня в журнале Human Molecular Genetics.В результате нарушений в митохондриях, крошечных органеллах, которые снабжают энергией наши клетки, митохондриальные нарушения, как известно, являются сложными и разнообразными, без каких-либо лекарств и мало эффективных методов лечения.
Нарушение потока энергии может повлиять на многие системы и органы, включая мозг, сердце и мышцы. Помимо того, что они вызывают головокружительное множество первичных митохондриальных заболеваний, аномальные митохондрии также являются виновниками целого ряда распространенных состояний, таких как диабет 2 типа, болезнь Паркинсона, эпилепсия и даже старение человека.В текущем исследовании исследовательская группа Фалька обошла предыдущие стратегии, которые были сосредоточены на прямом исправлении дефектов, возникающих в самих митохондриях.
Совсем недавно команда Фалька показала, что никотиновая кислота, форма витамина B3 (ниацин), улучшает продолжительность жизни и метаболизм на животной модели митохондриального заболевания, микроскопических червях C. elegans, за счет восстановления нормальной активности клеточных сигнальных путей.«В этом исследовании мы исследовали эффекты модуляции не только сигнальных молекул, но и двух основных биологических процессов, которые они регулируют: трансляции белков и аутофагии», — сказал Фальк. «Обе эти клеточные активности являются аномальными при митохондриальных заболеваниях, и мы показали, что использование лекарств, частично подавляющих их, предлагает новые стратегии лечения».Трансляция — это процесс, при котором клетки производят белки, определенные генетическим кодом ДНК и РНК.
Аутофагия — это механизм, с помощью которого клетки переваривают свои собственные компоненты, обычно в рамках нормального обслуживания. При митохондриальных нарушениях оба эти процесса выходят из-под контроля и, вероятно, способствуют возникновению симптомов заболевания.
«Нарушение регуляции трансляции и усиление аутофагии, возникающее при митохондриальных заболеваниях, приводят к накоплению дефектных или потенциально токсичных белков», — сказал Фальк. «Итоговым эффектом является гибель клеток. Когда мы смогли замедлить один или оба этих основных процесса, мы улучшили симптомы митохондриальных заболеваний у лабораторных животных и в клетках пациентов-людей».
В этом исследовании исследовательская группа обнаружила значительные положительные результаты от нескольких существующих лекарств для человека. Рапамицин, антибиотик и иммунодепрессант, улучшил заболевание почек у мышей с митохондриальным заболеванием, вызванным дефицитом кофермента Q. Пробукол (использовавшийся в прошлом как препарат, снижающий уровень холестерина) улучшил продолжительность жизни и физиологическое функционирование мутантных червей, у которых был дефицит митохондриальной дыхательной цепи — последовательности химических реакций, которые окисляют питательные вещества для выработки энергии. Оба препарата подавляют сигнальные молекулы, активирующие трансляцию белков.
По словам авторов, наиболее поразительные эффекты были получены при лечении клеток лекарствами, которые частично подавляли как трансляцию, так и аутофагию. Хлорид лития, давно назначаемый пациентам с биполярным расстройством, и циклогексимид, антибиотик, значительно улучшили жизнеспособность и клеточную респираторную функцию в различных моделях митохондриальных заболеваний человека.Дальнейшие исследования должны изучить, как определенные подгруппы пациентов с митохондриальными нарушениями могут получить пользу от этих и подобных препаратов. «Текущие результаты, — сказал Фальк, — открывают новый арсенал методов лечения пациентов с этим сложным набором заболеваний. Мы, вероятно, сможем внести положительный вклад в улучшение здоровья пациентов при митохондриальных заболеваниях».
Обладая этими знаниями, Клинический центр митохондриальных заболеваний при CHOP планирует клинические испытания на ранней стадии, чтобы фармакологически воздействовать на клеточные последствия митохондриальных заболеваний.