Лечение диабета: новая стратегия направлена ​​на поддержание более высокого уровня инсулина

Новый подход, описанный профессором химии и химической биологии Дэвидом Лю и доцентом химии и химической биологии Аланом Сагателяном, использует недавно обнаруженное соединение для ингибирования фермента, разлагающего инсулин (IDE). Они показывают, что ингибирование IDE у мышей повышает уровень инсулина и способствует передаче сигналов инсулина in vivo.

В конце концов, использование этого соединения у пациентов может помочь поддерживать более высокий уровень инсулина для улучшения толерантности к глюкозе и, следовательно, для лечения диабета. Открытие нового соединения и тесты, демонстрирующие его эффективность на мышах, описаны в статье от 21 мая в Nature.«Эта работа подтверждает новую потенциальную цель для лечения диабета», — сказал Лю. «Мы показываем, что подавление IDE у животного может улучшить толерантность к глюкозе в условиях, имитирующих прием пищи, если вы введете это соединение заранее».

По словам исследователей, на протяжении десятилетий лечение диабета на основе инсулина состояло из трех основных стратегий: введение инсулина диабетикам, введение лекарств, стимулирующих секрецию инсулина, или введение лекарств, повышающих чувствительность организма к инсулину.«Чего не хватало, так это способности регулировать деградацию инсулина», — сказал Сагателян. «Технологический скачок, который мы совершили, заключался в идентификации молекулы, которая позволяет этому случиться. Это открывает новые возможности для контроля передачи сигналов инсулина in vivo».

Чтобы идентифицировать новую молекулу, Лю, Сагателян и их коллеги обратились к синтезу по шаблону ДНК, методу создания новых молекул, которые самоорганизуются в соответствии с присоединенной последовательностью ДНК.

Система работает путем комбинирования «шаблонов» ДНК — коротких сегментов ДНК — с химическими строительными блоками молекул, каждая из которых связана со своим собственным дополнительным фрагментом ДНК. Когда сегменты ДНК связываются вместе, строительные блоки объединяются и вступают в реакцию друг с другом, образуя более сложные молекулы. Состав полученных молекул можно определить путем секвенирования связанных с ними цепей ДНК.«Мы взяли библиотеку из примерно 14 000 шаблонов ДНК и объединили ее с несколькими наборами реагентов, связанных с ДНК», — сказал Лю. «Полученный в результате синтез около 14 000 малых молекул был в значительной степени обусловлен и запрограммирован спариванием оснований ДНК.

В конце этого процесса у нас было 14 000 нитей ДНК, каждая из которых имеет уникальное соединение на конце».Затем исследователи взяли эту библиотеку ДНК-связанных соединений и инкубировали ее с IDE в надежде, что некоторые из них могут связываться с ферментом.

«Наша гипотеза заключалась в том, что молекулы, удерживаемые IDE, могут модулировать активность IDE», — сказал Лю. «В этом случае, прямо из библиотеки, мы нашли довольно мощный и селективный ингибитор. Возможно, самое главное, эта молекула имела хороший период полураспада у животных, поэтому ее можно было использовать для ответа на вопрос 60-летней давности о что происходит, когда вы замедляете естественное разложение инсулина в организме ».Однако идентификация молекулы, которая может ингибировать IDE, была только первым шагом.

Исследователи также смогли показать, что новое соединение остается активным в организме, а эксперименты на мышах показали, что оно помогает регулировать уровень сахара в крови.«Чтобы подтвердить, что эта стратегия — замедление деградации инсулина — действительно терапевтически полезна, мы должны показать, что это соединение может временно ингибировать мишень, и показать, что оно полезно для животных», — сказал Лю. «Это то, что мы демонстрируем в этом исследовании».Исследователи не только указали путь к новому способу лечения диабета, но и обнаружили новую информацию о том, как IDE работает в организме.«В процессе разрешения некоторых, казалось бы, парадоксальных результатов мы обнаружили, что IDE на самом деле имеет несколько неправильное название», — сказал он. «Он не просто разрушает инсулин, он разрушает по крайней мере два других важных пептидных гормона, регулирующих глюкозу — глюкагон и амилин».

Хотя открытие новой молекулы является захватывающим, Лю подчеркнул, что может пройти еще некоторое время, прежде чем новое соединение попадет на полки аптек.«Для разработки препарата требуется ряд дополнительных испытаний и разработок», — сказал он. «Но эта работа подтверждает, что IDE является новой мишенью для лечения диабета, и предоставляет экспериментальные инструменты, которые можно использовать для дальнейшего развития этого соединения в потенциальных терапевтических целях».

«То, что сделано в этой статье, является доказательством концепции, что нацеливание на этот белок — правильный путь», — сказал Сагателян. "Чтобы сделать скачок от этой молекулы к лекарству, необходимо оптимизировать другие факторы, но мы повесили пряник для фармацевтической промышленности и других лабораторий, чтобы они начали рассматривать IDE как потенциальную цель для лечения диабета. и преодолеть оставшиеся препятствия. Мы показали, что стоит потрудиться, чтобы изучить это более глубоко, и, надеюсь, то, что мы сделали, открыло людям глаза на IDE как на действительную терапевтическую цель ».


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *