Новый подход, описанный профессором химии и химической биологии Дэвидом Лю и доцентом химии и химической биологии Аланом Сагателяном, использует недавно обнаруженное соединение для ингибирования фермента, разлагающего инсулин (IDE). Они показывают, что ингибирование IDE у мышей повышает уровень инсулина и способствует передаче сигналов инсулина in vivo.
В конце концов, использование этого соединения у пациентов может помочь поддерживать более высокий уровень инсулина для улучшения толерантности к глюкозе и, следовательно, для лечения диабета. Открытие нового соединения и тесты, демонстрирующие его эффективность на мышах, описаны в статье от 21 мая в Nature.«Эта работа подтверждает новую потенциальную цель для лечения диабета», — сказал Лю. «Мы показываем, что подавление IDE у животного может улучшить толерантность к глюкозе в условиях, имитирующих прием пищи, если вы введете это соединение заранее».
По словам исследователей, на протяжении десятилетий лечение диабета на основе инсулина состояло из трех основных стратегий: введение инсулина диабетикам, введение лекарств, стимулирующих секрецию инсулина, или введение лекарств, повышающих чувствительность организма к инсулину.«Чего не хватало, так это способности регулировать деградацию инсулина», — сказал Сагателян. «Технологический скачок, который мы совершили, заключался в идентификации молекулы, которая позволяет этому случиться. Это открывает новые возможности для контроля передачи сигналов инсулина in vivo».
Чтобы идентифицировать новую молекулу, Лю, Сагателян и их коллеги обратились к синтезу по шаблону ДНК, методу создания новых молекул, которые самоорганизуются в соответствии с присоединенной последовательностью ДНК.
Система работает путем комбинирования «шаблонов» ДНК — коротких сегментов ДНК — с химическими строительными блоками молекул, каждая из которых связана со своим собственным дополнительным фрагментом ДНК. Когда сегменты ДНК связываются вместе, строительные блоки объединяются и вступают в реакцию друг с другом, образуя более сложные молекулы. Состав полученных молекул можно определить путем секвенирования связанных с ними цепей ДНК.«Мы взяли библиотеку из примерно 14 000 шаблонов ДНК и объединили ее с несколькими наборами реагентов, связанных с ДНК», — сказал Лю. «Полученный в результате синтез около 14 000 малых молекул был в значительной степени обусловлен и запрограммирован спариванием оснований ДНК.
В конце этого процесса у нас было 14 000 нитей ДНК, каждая из которых имеет уникальное соединение на конце».Затем исследователи взяли эту библиотеку ДНК-связанных соединений и инкубировали ее с IDE в надежде, что некоторые из них могут связываться с ферментом.
«Наша гипотеза заключалась в том, что молекулы, удерживаемые IDE, могут модулировать активность IDE», — сказал Лю. «В этом случае, прямо из библиотеки, мы нашли довольно мощный и селективный ингибитор. Возможно, самое главное, эта молекула имела хороший период полураспада у животных, поэтому ее можно было использовать для ответа на вопрос 60-летней давности о что происходит, когда вы замедляете естественное разложение инсулина в организме ».Однако идентификация молекулы, которая может ингибировать IDE, была только первым шагом.
Исследователи также смогли показать, что новое соединение остается активным в организме, а эксперименты на мышах показали, что оно помогает регулировать уровень сахара в крови.«Чтобы подтвердить, что эта стратегия — замедление деградации инсулина — действительно терапевтически полезна, мы должны показать, что это соединение может временно ингибировать мишень, и показать, что оно полезно для животных», — сказал Лю. «Это то, что мы демонстрируем в этом исследовании».Исследователи не только указали путь к новому способу лечения диабета, но и обнаружили новую информацию о том, как IDE работает в организме.«В процессе разрешения некоторых, казалось бы, парадоксальных результатов мы обнаружили, что IDE на самом деле имеет несколько неправильное название», — сказал он. «Он не просто разрушает инсулин, он разрушает по крайней мере два других важных пептидных гормона, регулирующих глюкозу — глюкагон и амилин».
Хотя открытие новой молекулы является захватывающим, Лю подчеркнул, что может пройти еще некоторое время, прежде чем новое соединение попадет на полки аптек.«Для разработки препарата требуется ряд дополнительных испытаний и разработок», — сказал он. «Но эта работа подтверждает, что IDE является новой мишенью для лечения диабета, и предоставляет экспериментальные инструменты, которые можно использовать для дальнейшего развития этого соединения в потенциальных терапевтических целях».
«То, что сделано в этой статье, является доказательством концепции, что нацеливание на этот белок — правильный путь», — сказал Сагателян. "Чтобы сделать скачок от этой молекулы к лекарству, необходимо оптимизировать другие факторы, но мы повесили пряник для фармацевтической промышленности и других лабораторий, чтобы они начали рассматривать IDE как потенциальную цель для лечения диабета. и преодолеть оставшиеся препятствия. Мы показали, что стоит потрудиться, чтобы изучить это более глубоко, и, надеюсь, то, что мы сделали, открыло людям глаза на IDE как на действительную терапевтическую цель ».