Выводы исследователей из Онкологического центра Университета штата Огайо — онкологической больницы Артура Дж. Джеймса и Исследовательского института Ричарда Дж. Солова (OSUCCC — James) показывают, что зависимые от репликации изоформы гистонов могут иметь различные клеточные функции и что изменения в экспрессия различных изоформ может играть роль в развитии рака.Исследование опубликовано в журнале Nucleic Acids Research как прорывная статья, что ставит его среди первых 2-3 процентов статей, представленных журналом с точки зрения значимости и качества.
«Зависящие от репликации изоформы гистонов всегда считались функционально идентичными, но мы показали, что они имеют разные функции, и что изменение уровней этих изоформ может влиять на пролиферацию клеток и развитие опухоли», — говорит главный исследователь Марк Партхун, доктор философии, профессор. из молекулярной и клеточной биохимии и член OSUCCC — программы экспериментальной терапии Джеймса.«Эти совершенно новые результаты обеспечивают новый механизм регуляции структуры хроматина, — говорит Партун».Зависимые от репликации гистоны высоко экспрессируются непосредственно перед началом репликации ДНК во время клеточного цикла, и они репрессируются, когда репликация ДНК завершается.
Гены, кодирующие эти гистоны, расположены в больших кластерах, которые могут содержать десятки гистоновых генов. «Эта локализация в кластерах генов привела к убеждению, что эти гистоны регулируются как группа, и что множественные гены, кодирующие каждый гистон, функционально эквивалентны», — говорит Партун.Однако белки, кодируемые зависимыми от репликации гистоновыми генами, не идентичны.
Например, 16 генов кодируют зависимый от репликации гистон, называемый H2A. Поразительно, но эти гены кодируют 11 различных вариантов белка.Партхун и его коллеги провели исследование с использованием трех линий клеток рака мочевого пузыря. Основные выводы включают:
Обилие зависимых от репликации изоформ гистона Н2А показало резкие различия в раковых клетках мочевого пузыря и нормальных клетках мочевого пузыря;Зависимые от репликации изоформы Н2А экспрессировались на разных уровнях в раковых клетках; экспрессия одной изоформы была в 10 раз выше, чем других;
Подавление информационной РНК конкретной зависимой от репликации изоформы Н2А увеличивает пролиферацию клеток и онкогенность.Зависимые от репликации изоформы H2A демонстрируют свидетельства индивидуальной регуляции.Финансирование этого исследования было поддержано Национальным институтом здравоохранения / Национальным институтом рака (грант CA101956, CA107106) и Обществом лейкемии и лимфомы.
Другими исследователями, участвовавшими в этом исследовании, были Раджбир Сингх, Амир Мортазави, Келли Х. Телу, Прабакаран Нагараджан, Дэвид М. Лукас, Дженнифер М. Томас-Анер, Стивен К. Клинтон, Джон С. Берд и Майкл А. Фрейтас, The Ohio Государственный университет.