Их результаты показывают, что TGF-бета действует на уровне белка, генерируя Treg в микроокружении опухоли. Хотя иммунная система человека способна искоренить рак, Treg ослабляют иммунный ответ и защищают раковые клетки от Т-клеток, убивающих опухоль (т.
Е. Цитотоксических). Исследование MUSC впервые показало, что устранение моэзина снижает экспрессию рецептора TGF-бета и последующее образование Treg для восстановления противоопухолевого иммунитета.
Т-клетки, подтип лейкоцитов, могут эффективно атаковать и убивать опухолевые клетки при активации белком TGF-бета. Тем не менее, иммунная система имеет сложную сеть сдержек и противовесов, чтобы гарантировать, что организм не производит столько цитотоксических Т-клеток, что он повреждает собственные клетки и ткани.
Когда иммунная реакция завершена, TGF-бета сигнализирует наивным Т-клеткам о превращении в Treg, которые подавляют и разрушают активированные воспалительные Т-клетки, гарантируя, что они не будут чрезмерно продуцировать иммунные факторы, которые могут привести к аутоиммунному заболеванию.Раковые клетки научились использовать эту систему сдержек и противовесов, чтобы спрятаться от Т-клеток, убивающих опухоль. Многие виды рака вырабатывают TGF-бета, который связывает рецепторы на убивающих опухоль хелперных Т-клетках, поэтому их нельзя задействовать для борьбы с опухолью.
Вместо этого Т-клетки превращаются в Treg, которые подавляют иммунный ответ против рака.Ингибирование моэзина может помочь предотвратить превращение наивных Т-клеток в Treg, тем самым восстанавливая противоопухолевый иммунный ответ.«Поскольку моэзин поддерживает большее производство Treg, мы могли бы разработать ингибиторы моэзина, чтобы останавливать или замедлять активную передачу сигналов TGF-бета и замедлять преобразование Treg, чтобы противоопухолевые Т-клетки могли увидеть рак и искоренить его», — объясняет Цзихай Ли. , Доктор медицинских наук, заведующий кафедрой микробиологии и иммунологии MUSC и старший автор статьи.
Более ранние исследования Филипа Хоу, доктора философии, председателя Департамента биохимии и молекулярной биологии MUSC и соавтора статьи, продемонстрировали, что многие гены эпителиального мезенхимального перехода, опосредованные TGF-бета, в том числе моэзин, репрессируются РНК. -связывающий белок в здоровых эпителиальных клетках, и экспрессия моэзина может быть восстановлена посредством стимуляции TGF-бета.Эта способность TGF-бета резко увеличивать экспрессию моэзина побудила команду исследовать роль моэзина в генерации Treg.
Совместно с другими коллегами из MUSC команда сравнила способность хелперных Т-клеток с моэзином и без него становиться iTreg. Они обнаружили, что моэсин способствует образованию Treg, взаимодействуя с рецептором TGF-бета (T?
R-II), чтобы сделать его более доступным, тем самым усиливая передачу сигналов TGF-бета. Напротив, передача сигналов TGF-бета снижается в отсутствие моэзина, нарушая развитие и функцию Treg.
Возможно, наиболее убедительные результаты были получены в исследованиях с участием адоптивной Т-клеточной терапии на мышиной модели меланомы. В адоптивной Т-клеточной терапии убивающие опухоль Т-клетки «собирают» у человека или животного, страдающего раком, и амплифицируют или иным образом «заряжают» перед повторным вливанием донору. Хотя эти повторно введенные клетки могут быть очень эффективными при уничтожении опухолей, они не всегда выживают в долгосрочной перспективе, создавая почву для рецидива.Исследовательская группа MUSC показала, что эти повторно введенные противораковые CD8 + Т-клетки не только подверглись быстрой активации и разрастанию у мышей, лишенных моэзина, но и выжили дольше, что снизило вероятность рецидива.
Действительно, после адоптивного переноса Т-клеток у всех мышей с моэзином произошел рецидив, в то время как большинство мышей с недостатком моэзина вылечились.«Когда у мышей, у которых отсутствовал моэзин, не было рецидива, это было действительно захватывающе. Мы не только удаляли моэзин, но и, когда мы вводили Т-клетки в активные опухоли, эти Т-клетки могли контролировать рак в течение очень долгого времени», — объясняет Эфраим Анса. -Аддо, доктор философии, докторант кафедры микробиологии и иммунологии и ведущий автор статьи.
Эти результаты предполагают, что моэсин может быть терапевтической мишенью при разработке новых методов лечения рака и иммунных расстройств, связанных с Treg. Химические модуляторы моэзина могут контролировать функцию Т-клеток, ингибируя моэзин при раке или индуцируя его для лечения аутоиммунных заболеваний. Модуляторы Моэзина также можно комбинировать с текущими схемами иммунотерапии.
«Эти результаты очень интересны для данной области и дают множество направлений для дальнейших исследований альтернативных методов лечения», — говорит Ли.