Цидофовир — это противовирусный препарат, который эффективен против нескольких вирусов, включая вирус папилломы человека (ВПЧ), который участвует в возникновении рака шейки матки. Он нацелен на вызывающие рак белки (онкобелки), продуцируемые ВПЧ. Эти онкопротеины препятствуют действию других белков, которые контролируют стабильность генома и гибель клеток, и поэтому, когда клетки инфицированы ВПЧ, они становятся устойчивыми к умиранию. Однако доклиническая работа французских исследователей показала, что цидофовир останавливает активность онкопротеинов, связанных с ВПЧ, что приводит к восстановлению протеинов, способствующих смерти, таких как р53.
Это означает, что когда клетки рака шейки матки подвергаются химиотерапии и лучевой терапии (химиолучевой терапии), они с большей вероятностью погибнут.Что Хотя цидофовир был одобрен как самостоятельная терапия инфекционного заболевания, до сих пор было неизвестно, безопасно ли его использовать в сочетании с химиолучевой терапией.«В результате результатов наших доклинических исследований мы провели то, что, насколько мне известно, первое клиническое испытание фазы I у пациентов с раком шейки матки, с использованием цидофовира для нацеливания на онкобелки ВПЧ в сочетании с химиолучевой терапией», — расскажет он. встреча. «Главный результат исследования заключается в том, что цидофовир не увеличивал токсичность и не ухудшал переносимость химиолучевой терапии.
Мы также обнаружили, что комбинация привела к уменьшению размеров опухоли у всех пациентов, которых можно было оценить в ходе исследования, с полным ответом на лечение. опухоли исчезли на время у 80% этих пациентов.«Тот факт, что комбинация цидофовира и химиолучевой терапии не привела к увеличению токсических побочных эффектов, является важным открытием, поскольку у женщин, участвовавших в нашем исследовании, был местнораспространенный рак шейки матки, который не распространился на остальную часть тела — в отличие от многих других. исследования фазы I, в которых тестируются новые методы лечения у очень больных пациентов с метастатическим раком, которые не подействовали на несколько предыдущих терапий. Таким образом, для женщин, участвовавших в нашем исследовании, любое усиление токсических побочных эффектов или ухудшение переносимости лечения будет были неприемлемыми ".
Пятнадцать женщин присоединились к исследованию и получали инъекции цидофовира в дозах от 1 до 6,5 мг на килограмм массы тела еженедельно в течение двух недель, а затем каждые две недели с начала химиолучевой терапии (лучевая терапия 45 Гр в области таза и еженедельное внутривенное введение карбоплатина) до начала брахитерапии на матке и влагалище. Женщины получили в общей сложности шесть инъекций цидофовира, а средняя продолжительность терапии составила десять недель. Результаты всех 15 женщин были доступны для оценки во время встречи в Барселоне.
Одним из основных побочных эффектов цидофовира, ограничивающих дозу, является необратимое повреждение почек. Однако в этом судебном разбирательстве никого не было.
Двое из шести пациентов, получавших максимальную дозу 6,5 мг на килограмм веса тела, страдали ограничивающей дозу токсичностью. У одного пациента была фебрильная нейтропения (дефицит борющихся с инфекцией белых кровяных телец, называемых нейтрофилами) и почечная инфекция, связанная с бактериемией (бактерии в крови). У другого пациента развилась преходящая протеинурия (избыток белка в моче); Интересно, что у этого пациента наблюдалось восстановление нормальной функции почек.
Большинство других побочных эффектов, наблюдаемых у других пациентов, были относительно ограниченными по интенсивности и наблюдались при стандартном режиме химиолучевой терапии без цидофовира.Не было доказательств того, что лечение увеличивало устойчивость опухолей к лучевой терапии.Рекомендуемая доза для испытания фазы II составляет 5 мг на килограмм веса тела, и исследователи надеются вскоре начать испытание фазы II / III, чтобы точно количественно оценить, как комбинация приносит пользу пациентам с точки зрения контроля рака и увеличения общей выживаемости.
«Результаты этого исследования фазы I показывают, что комбинация цидофовира с химиолучевой терапией является новым целевым противораковым подходом, который позволяет нам воздействовать на раковые клетки с ограниченным воздействием на здоровые ткани, тем самым избегая неприемлемых неблагоприятных побочных эффектов, "Профессор Дойч скажет.«Связанные с ВПЧ раковые заболевания, такие как рак шейки матки, чрезвычайно распространены во всем мире. Если мы рассмотрим лечение рака шейки матки в странах с более низким уровнем дохода, таких как страны Южной Америки, Азии, Африки и Восточной Европы, наш подход должен быть относительно недорогим, потому что цидофовир известен в течение многих лет и доступен без патента.«По этой же причине нам потребовалось более десяти лет, чтобы перейти от первых доклинических данных к испытанию фазы I. Из-за отсутствия интереса и поддержки со стороны фармацевтической промышленности, испытание пришлось проводить при 100% академическом финансировании. "Д-р Ли Хелман, член научного комитета симпозиума EORTC-NCI-AACR и научный директор Центра клинических исследований рака в NCI, который не принимал участия в исследовании, прокомментировал: «Применение анти- вирусный препарат цидофовир для химиолучевой терапии при раке шейки матки является логическим продолжением нашего понимания роли вируса ВПЧ в этой опухоли.
Было продемонстрировано, что ВПЧ частично трансформирует клетки посредством взаимодействия с белком р53, часто называют «хранителем генома». Эти исследователи выдвинули гипотезу, что способность цидофовира подавлять вирус ВПЧ может потенциально усиливать ответ рака шейки матки на повреждающее ДНК лечение, состоящее из лучевой и химиотерапии. Это исследование демонстрирует осуществимость этого подхода и открывает путь к окончательному исследованию для проверки преимущества добавления цидофовира к стандартной химиолучевой терапии при раке шейки матки ».