Злокачественные опухоли представляют серьезную угрозу для выживания во многом потому, что они выделяют мобильные клетки, которые могут образовывать вторичные опухоли в других тканях. Этот процесс требует фундаментального изменения характера клеток в первичной опухоли, поскольку члены локальной клеточной массы должны превращаться в активно мигрирующие клетки, которые проникают в окружающие ткани и кровеносные сосуды и, наконец, оседают в отдаленных тканях. Все больше данных свидетельствует о том, что воспалительные реакции способствуют такой клеточной трансформации. Известно, что белок интерлейкин 6 (IL-6) играет важную роль в воспалительной передаче сигналов.
IL-6 представляет собой цитокин, сигнальную молекулу, которая продуцируется и секретируется как иммунными клетками, так и опухолевыми клетками, и специфически связывается с рецептором (IL-6R), который находится на поверхности многих типов клеток. «Как мы теперь показали, даже кратковременное воздействие IL-6 может привести к долгосрочным изменениям в раковых клетках толстой кишки, которые увеличивают их подвижность и, таким образом, увеличивают их метастазирующий потенциал», — говорит Хайко Хермекинг из Института патологии LMU.
Короткие цепи РНК подавляют метастазирование
Хермекинг и его коллеги намеревались открыть функциональную основу этого эффекта IL-6. Используя культуры клеток, полученные из карцином толстой кишки, они обнаружили, что IL-6 является частью петли обратной связи, которая также включает короткую РНК, микроРНК-34a (miR-34a). Оказывается, miR-34a играет центральную роль в подавлении продукции опухолевых белков и, таким образом, обычно служит для подавления туморогенеза и метастазирования.
Но, как объясняет Хермекинг, «активация IL-6R при связывании IL-6 по существу отключает этот ингибирующий механизм. Он делает это путем активации фактора транскрипции STAT3, который, в свою очередь, ингибирует экспрессию гена miR-34a, напрямую связываясь с ним."Как смогла продемонстрировать лаборатория Hermeking, экспрессия рецептора IL-6 непосредственно подавляется miR-34a. Следовательно, потеря микроРНК приводит к перепроизводству рецептора цитокинов. Взятые вместе, IL-6R и miRNA-34a образуют петлю обратной связи, и в зависимости от того, присутствует ли miR-34a или IL-6 в избытке, гены, способствующие развитию опухоли, либо репрессируются, либо активируются.
Петля обратной связи работает in vivo
Воспаление связано с повышенной секрецией IL-6. Недавно охарактеризованный сигнальный механизм, который действует между IL-6R и miR-34a через STAT3, таким образом, обеспечивает функциональную связь, которая помогает объяснить, как хроническое воспаление способствует образованию метастазов. «Мы продемонстрировали важность этой связи в модельной системе мышей, основанной на использовании линии мышей с дефицитом miR-34a, которую мы создали.
В сотрудничестве с профессором Флорианом Гретеном (Георг-Шпейер-Хаус, Франкфурт / М.) мы обнаружили, что эти мутантные мыши демонстрируют повышенную склонность к развитию опухолей, вызванных воспалением », — говорит Хермекинг. Примечательно, что эти miR-34a-дефицитные опухоли проникли в соседние ткани, чего не наблюдалось у нормальных мышей. Используя культивированные клетки, полученные из опухолей молочной железы и предстательной железы человека, они подтвердили, что петля обратной связи IL6R / STAT3 / miR-34a также активируется при других типах опухолей. «Кроме того, анализ образцов опухолей от больших групп пациентов с колоректальным раком показал, что активация петли связана с метастазированием», — сообщает Hermeking.
Новые результаты показывают, что инактивация miR-34a способствует метастазированию, активируя онкогенный путь IL-6R / STAT3.
Открытие этого механизма обратной связи также предлагает ряд целей для терапевтического вмешательства. В дополнение к STAT3 и IL-6, которые уже нацелены на ряд противоопухолевых агентов, новое исследование обращает внимание на потенциал miR-34a в качестве дальнейшего направления разработки лекарств для лечения метастазирующих опухолей толстой кишки. «Ранее мы показали, что ген miR-34a часто эпигенетически инактивируется метилированием CpG в опухолях, которые с большей вероятностью будут метастазировать.
Таким образом, обнаружение инактивации miR-34a может представлять собой полезный прогностический маркер », — говорит Хермекинг.