«Большинство лекарств нацелены только на опухоль, эта комбинация является комплементарной, лечит как лимфомные клетки, так и Т-клетки таким образом, чтобы активировать их против раковых клеток», — сказал старший автор Саттва Нилапу, М.D., Ph.D., адъюнкт-профессор лимфомы / миеломы в MD Anderson и старший автор статьи, опубликованной в
«Комбинация известного антитела ритуксимаба с экспериментальным лекарственным средством пидилизумабом также имеет чрезвычайно мягкий профиль побочных эффектов», — сказал Нилапу.
Из 29 участников исследования при среднем сроке наблюдения 15.За 4 месяца 19 (66 процентов) ответили полностью или частично, а 15 (52 процента) ответили полностью.
Неблагоприятных явлений 3 или 4 степени не было, все эффекты были менее серьезными уровнями 1 и 2. У пациентов не было индикаторов аутоиммунитета, что может быть проблемой в классе препаратов, блокирующих контрольные точки иммунной системы и активирующих Т-клетки. Такие легкие эффекты особенно важны для пациентов с фолликулярной лимфомой, у которых заболевание диагностировано в среднем в возрасте 60 лет.
«Лечение только ритуксимабом обычно дает 40% общего ответа и около 11% полных ответов», — сказал Нилапу. "И профиль побочных эффектов комбинации примерно такой же, как у одного ритуксимаба. Добавление пидилизумаба значительно улучшает реакцию до сих пор с небольшими затратами на дополнительные побочные эффекты."
Лекарство нацелено на рецептор PD-1, чтобы вызвать иммунный ответ
Иммунная система обычно распознает и уничтожает аномальные клетки в дополнение к вирусным и бактериальным инфекциям, но рак полагается на иммунные контрольные точки, чтобы избежать атаки.
Одним из них является рецептор запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), который блокирует функцию Т-клеток при активации лигандами, высоко экспрессируемыми в опухолевых клетках. Пидилизумаб блокирует PD-1 и, как и другие препараты, нарушающие иммунные контрольные точки, должен высвободить Т-клетки для атаки на раковые клетки.
Блокада иммунных контрольно-пропускных пунктов была впервые предложена Джеймсом Эллисоном, доктором философии.D., сейчас председатель отделения иммунологии доктора медицины Андерсона. Он разработал фундаментальную науку о контрольно-пропускных пунктах и разработал первый препарат, блокирующий одну из них. Ипилимумаб (известный под коммерческим названием Ервой) блокирует CTLA-4, еще один контрольно-пропускной пункт.
Нилапу заинтересовался блокадой контрольно-пропускных пунктов после многих лет исследований по разработке вакцин для лечения рака. «Вакцины вызывают иммунный ответ на рак, но мы не видим объективного ответа в опухолях», — сказал Нилапу.
Исследования показали, что PD1 сильно экспрессируется на Т-клетках в кровотоке и опухолях пациентов с фолликулярной лимфомой, а также связан с нарушением функции Т-клеток. Пидилизумаб — моноклональное антитело, нацеленное на PD1. Исследование фазы 1 показало, что он безопасен, поэтому Нилапу и его коллеги объединили его с ритуксимабом (коммерчески известным как Ритуксан), другим моноклональным антителом, которое поражает CD20, поверхностный белок В-клеток иммунной системы.
Фолликулярная лимфома — это рак В-клеток.
Не требуется снижения дозы или прекращения лечения
Пациенты прошли от 1 до 4 предыдущих курсов лечения до включения в клиническое испытание в период с января 2010 г. по январь 2012 г. Из 32 включенных в исследование пациентов двое не соответствовали критериям продолжения и не получали лечения, а один вышел из исследования после одной инфузии пидилизумаба и получил альтернативное лечение.
Ни один из оставшихся 29 пациентов не получил снижения дозы или прекращения лечения из-за побочных эффектов.
Медиана выживаемости без прогрессирования для всех пациентов составила 18.8 месяцев, но 19 респондентов так и не достигли. Средняя продолжительность ответа для респондентов составила 20.2 месяца, только у семи из них по состоянию на май 2013 г. прогрессирование заболевания.
Исследовательская группа изучила образцы крови и биопсии опухоли, чтобы определить возможные факторы риска и гены, которые могут указывать на реакцию на лечение и выживаемость.
Экспрессия генов предсказывает выживаемость без прогрессирования
«Анализ экспрессии генов в образцах опухолей от 18 пациентов до лечения показал, что выживаемость без прогрессирования заболевания увеличивалась для пациентов, когда их генная сигнатура включала гены, которые высокоактивны во время ответа Т-клеток или подавлены в регуляторных Т-клетках, которые подавляют активацию Т-клеток», — сказал Эрик. Дэвис, М.D., доцент кафедры лимфомы / миеломы и соавтор статьи.
Команда также определила 41 ген, которые более высоко экспрессируются в эффекторных Т-клетках с противоопухолевым действием по сравнению с фолликулярными Т-клетками-помощниками, которые, как считается, имеют проопухолевые эффекты. Низкая экспрессия сигнатуры 41 гена предсказывала меньшее сокращение опухоли и более короткую выживаемость без прогрессирования в 12 лет.7 месяцев.
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания не была достигнута для пациентов с высоким уровнем экспрессии.
«Эти результаты показывают, что пациенты, у которых уже был активный иммунный ответ до лечения, лучше справляются с этой комбинацией», — сказал соавтор исследования Джейсон Вестин, М.D., доцент лимфомы / миеломы.
Биопсия с помощью стержневой иглы у восьми участников исследования после лечения показала повышенную экспрессию генов активации Т-клеток, что было связано с более длительной выживаемостью без прогрессирования заболевания. Когда исследователи проанализировали сигнатуру 41 гена в 191 случае пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших только химиотерапию, они не смогли предсказать значительную разницу в общей выживаемости.
Исследователи отметили, что, вероятно, сигнатура имеет прогностическую силу только для комбинированного лечения.
Рандомизированное испытание, новые комбинации
Поскольку пациенты получали только комбинированную терапию, следующим шагом будет рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее ее с монотерапией ритуксимабом.
В комментарии двух французских онкологов, также опубликованных в The Lancet Oncology, отмечалось: «Демонстрация активности при рецидивирующих диффузных больших В-клеточных лимфомах предполагает, что терапия антителами против PD1 может иметь терапевтическую роль во всех лимфомах."
«Наши результаты показывают, что ритуксимаб и пидилизумаб вместе безопасны и очень активны при фолликулярной лимфоме», — сказал Нилапу.
В новые комбинации могут быть добавлены другие препараты, блокирующие контрольные точки, такие как ипилимумаб, ингибитор В-клеточных рецепторов ибрутиниб или леналидомид, которые также активируют иммунную систему.
По словам Вестина, можно добавить химиотерапию, но это, вероятно, усилит побочные эффекты.