В исследовании, опубликованном 27 мая в «Журнале клинических исследований», Маркус Бредель, М.D., Ph.D., профессор кафедры радиационной онкологии UAB и старший научный сотрудник программы нейроонкологии в Комплексном онкологическом центре UAB и его коллеги демонстрируют, что феномен, известный как «альтернативный сплайсинг», позволяет опухолям головного мозга выводить из строя ключевой ген-супрессор опухоли, и что это событие сращивания происходит в контексте ткани.
Альтернативный сплайсинг предполагает соединение различных частей гена. В этом случае Бредель и его соавторы обнаружили, что специфическая сплайсированная форма мембраносвязанного супрессора опухолей аннексина A7, или ANXA7, приводит к уменьшенному разрушению рецептора EGFR, который способствует росту опухолевых клеток.
Опухоли головного мозга — серьезная медицинская проблема, у которой мало вариантов лечения или эффективного длительного лечения. Мультиформная глиобластома, самая смертоносная и наиболее распространенная форма злокачественной опухоли головного мозга, «вероятно, является одним из самых агрессивных видов рака у человека», — сказал Бредель.
Почти все глиобластомы демонстрируют чрезмерную активацию пути EGFR.
В предыдущих статьях, опубликованных в Журнале Американской медицинской ассоциации, команда Бределя обнаружила, что более высокие уровни EGFR связаны с потерей гена ANXA7. Дальнейшие исследования убедили ученых в том, что ANXA7 контролирует EGFR, отмечая его разрушение клеткой.
«Таким образом, опухолевой клетке выгодно сбивать эти регуляторы», — сказал Бредель. «EGFR -« плохой парень »в раковых клетках», — объяснил Бредель. «А ANXA7 — это полиция; в обычных условиях она сдерживает EGFR. Но когда эта полиция уходит, плохой парень может делать то, что хочет."
Новое исследование показывает, что происходит с ANXA7, и представляет новую мишень для лечения рака: PTBP1. Этот «фактор сплайсинга» вырезает важную часть гена ANXA7, нарушая его функцию. Интересно, что Бредель и его коллеги обнаружили, что в головном мозге этот процесс происходит в стволовых клетках-предшественниках, которые представляют потенциальные клетки происхождения глиобластомы, но не в зрелых нейрональных клетках, предполагая, что клетки глиобластомы наследуют признак сплайсинга от потенциального предка, инициирующего опухоль, и что эти клетки дополнительно используют этот признак за счет накопления мутаций, которые усиливают передачу сигналов EGFR.
Исследователи продемонстрировали сверхэкспрессию PTBP1 на животных моделях глиобластомы; они также обнаружили то же самое в образцах тканей пациентов-людей.
«Мы показали, что когда у вас повышенный уровень PTBP1 в опухоли, частично вызванный амплификацией гена PTBP1, это предвещает худший прогноз для пациентов», — сказал Бредель.
В лаборатории Бределя ведутся поиски эффективных ингибиторов PTBP1.
По словам Бределя, это может быть более многообещающим способом лечения, чем попытки повысить уровень ANXA7.
«Восстановление генов-супрессоров опухолей у онкологических больных оказалось очень сложным процессом», — сказал он. "Найти что-то, что активируется в клетке, например PTBP1, и подавить это намного проще."
Понимание того, как в первую очередь образуются опухоли головного мозга, «и что вызывает их прогрессирование или« агрессивность », позволит исследователям рака разработать новые и улучшенные методы лечения этого заболевания», — сказал Бредель. «Мы надеемся, что эти исследования открывают новые возможности для лечения глиобластомы, улучшая наше понимание фундаментального процесса формирования и развития рака."