Ученые из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона и Онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела, которые возглавляли исследование, говорят, что результаты могут быть предвестником того, как некоторые пациенты с другими вирусами-ассоциированными раками, на которые приходится более 20 процентов раковых заболеваний во всем мире, может реагировать на целый класс иммунотерапевтических препаратов, называемых блокаторами иммунных контрольных точек или ингибиторами.
«То, что мы обнаружили в этом предварительном исследовании пациентов с раком из клеток Меркеля, не может быть верным для каждого рака, вызванного вирусом», — говорит Сюзанна Топалиан, М.D., профессор хирургии и онкологии и заместитель директора Института иммунотерапии рака им.
Блумберга ~ Киммеля, "но если дополнительные исследования с большим количеством пациентов подтвердят наши выводы, у нас будут веские основания полагать, что многие виды рака с вирус-связанными белками могут быть действительными мишенями для блокада иммунных контрольных точек."
Карцинома из клеток Меркеля, классифицируемая как «сиротское заболевание», ежегодно диагностируется менее чем у 2000 человек в США. По словам Уильяма Шарфмана, М.D., доцент кафедры онкологии и дерматологии и директор отделения кожной онкологии онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела.
Большинство карцином из клеток Меркеля — примерно 80 процентов — вызываются вирусом, который называется полиомавирусом клеток Меркеля. Остальные вызваны воздействием ультрафиолета и других неизвестных факторов.
Следователи восьми медицинских центров США.S., в том числе онкологический центр Джона Хопкинса Киммеля и онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона, в исследование было включено 26 пациентов с метастатической или рецидивирующей карциномой из клеток Меркеля, которые ранее не получали никакой системной терапии по поводу запущенного заболевания.
Все пациенты получали стандартную терапию с хирургическим вмешательством и / или лучевой терапией. Один пациент не получил визуализационное сканирование вовремя, чтобы включить результаты в результаты, и один пациент прошел химиотерапию за шесть месяцев до начала текущего исследования, прежде чем у пациента появились признаки запущенного заболевания.
Каждый из пациентов получал препарат, блокирующий иммунные контрольные точки, пембролизумаб внутривенно каждые три недели и получал сканирование изображений каждые два-три месяца во время приема препарата.
Пембролизумаб одобрен U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 2014 году для запущенного рака легких и меланомы, а его высокая стоимость более 10 000 долларов в месяц, по словам экспертов Джона Хопкинса, заставляет лучше определить, какие пациенты с большей вероятностью отреагируют на него.
Исследователи определили пациентов, которые отреагировали на лекарство в соответствии со стандартными онкологическими критериями, то есть после двух наборов визуализационных сканирований с интервалом не менее одного месяца было обнаружено 30 или более процентов уменьшения измеренных опухолей и отсутствие новых поражений.
В исследовании 14 из 25 пациентов (56 процентов), чьи снимки были оценены, ответили на препарат. У четырех из этих пациентов был полный ответ, без оставшихся рентгенологических признаков рака. Двенадцать из 14 продолжали отвечать на препарат после среднего периода наблюдения 33 недели — более восьми месяцев — от семи до 53 недель.
По словам Эвана Липсона, M.D., Доцент онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела, около половины пациентов с карциномой из клеток Меркеля обычно реагируют на различные комбинации химиотерапии, но их рак рецидивирует в среднем через три месяца. «По сравнению с традиционной химиотерапией, примерно такой же процент пациентов ответил на пембролизумаб в этом исследовании, но ответы этих пациентов были более продолжительными», — говорит он.
Немного больше пациентов с вирус-связанной карциномой из клеток Меркеля ответили на лекарство — 10 из 16, или 63 процента, — чем пациенты, у которых рак не был связан с вирусом, — четыре из девяти, или 44 процента.
Четверо из 26 пациентов (15 процентов) испытали серьезную токсичность. У одного была кардиомиопатия, а у другого был повышен уровень ферментов печени, но после этих побочных эффектов состояние улучшилось. Десять пациентов, не ответивших на лечение пембролизумабом, имели стабильное или прогрессирующее заболевание; у другого был неподтвержденный ответ.
Пембролизумаб блокирует белок PD-1, обнаруженный на поверхности Т-клеток иммунной системы. Блокада прерывает молекулярное «рукопожатие» между Т-клетками и раковыми клетками, несущими на своей поверхности так называемые белки PD-L1.
Когда рукопожатия не происходит, Т-клетки распознают раковые клетки как чужеродные и помечают их для уничтожения.
В поисках таких белков среди архивных образцов карциномы клеток Меркеля ученые Центра исследований рака Джона Хопкинса и Фреда Хатчинсона обнаружили белки PD-L1 на раковых клетках и белки PD-1, экспрессируемые на поверхности Т-клеток, специфичных для вируса клеток Меркеля. Однако в этом исследовании, по словам Топалиана, не было корреляции между экспрессией PD-L1 в опухоли и ответом на пембролизумаб. «Даже если на этот раз мы не найдем биомаркера, мы все равно сможем использовать эти результаты, чтобы помочь нам понять биологию рака», — добавляет она.
Предыдущие исследования показали, что иммунотерапевтические препараты могут лучше всего работать при раке с высокой нагрузкой мутаций, которые быстро подпитывают конвейер аномальных белков на поверхности раковых клеток и привлекают внимание Т-клеток иммунной системы. Топалян говорит, что этот феномен может происходить в группе пациентов с не вирус-ассоциированным раком из клеток Меркеля, который мутирует примерно в 100 раз быстрее, чем вирус-связанный рак.
Тем не менее, по ее словам, низкая частота мутаций в вирус-ассоциированном раке клеток Меркеля не может быть камнем преткновения в привлечении клеток иммунной системы, поскольку эти виды рака обычно экспрессируют вирусные белки (антигены), которые являются магнитами для Т-клеток.
Ученые Джона Хопкинса продолжают точно изучать, как Т-клетки взаимодействуют с раковыми клетками.
Ученый Джона Хопкинса Янис Таубе, М.D., например, использует новую технологию под названием мультиспектральная иммуногистохимия, чтобы очертить географию иммунологических событий внутри опухоли до и после лечения препаратами, блокирующими контрольные точки. Технология также позволяет ученым отображать экспрессию нескольких белков в отдельных клетках по сравнению с традиционными методами отслеживания одного белка. «Мы узнаем, что структура опухоли важна для понимания иммунного ответа при раке», — говорит Топалян.
Финансирование исследования было предоставлено Сетью испытаний иммунотерапии рака Национального института рака (1U01CA154967), другими грантами Национального института рака (K24-CA-139052, R01-CA-162522, R01CA142779) и Merck.
Пембролизумаб разрабатывается и производится компанией Merck.
Препарат и финансирование для исследования, описанного в этой публикации, были предоставлены компанией Merck. Шарфман — платный консультант Merck. Липсон — платный консультант и спикер компании Merck. Эти договоренности были рассмотрены и одобрены Университетом Джона Хопкинса в соответствии с его политикой в отношении конфликта интересов.
Пол Нгием, м.D., Ph.D., аффилированный исследователь Отдела клинических исследований Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле и профессор медицины Отделения дерматологии Медицинской школы Вашингтонского университета являются соавтором-корреспондентом.
Дополнительные ученые, которые возглавляли и внесли свой вклад в исследование, включают Пол Нгием, Шайлендер Бхатия, Натали Миллер, Эрика Шанта, Мичи Шинохара, Джон Томпсон, Стивен Флинг, Лиза Лундгрен и Мартин Чивер из Вашингтонского университета и Центр исследования рака Фреда Хатчинсона; Снеха Берри, Дрю Пардолл и Джоэл Саншайн из Джона Хопкинса; Рагини Кудчадкар из Института рака Winship; Лакшманан Аннамалай, Эллиот Чарташ, Дженнифер Йерли и Стивен Таунсон из компании Merck; Адиль Дауд из Калифорнийского университета в Сан-Франциско; Филип Фридлендер из больницы на горе Синай; Харриет Клюгер из Йельского университета; Холбрук Корт, Сунил Редди и Ким Марголин из Стэнфордского университета; Алан Митчелл и Линн Шемански из отдела исследований рака и биостатистики; Томас Оленски из штата Огайо; и Элад Шарон из Национального института рака.