«Хорошо известно, что отдельные опухоли генетически гетерогенны и состоят из нескольких подгрупп раковых клеток, каждая из которых имеет свою геномную сигнатуру или структуру генных мутаций», — сказала старший автор исследования Корнелия Поляк, доктор медицинских наук, Дана-Фарбер. «Мы хотели изучить факторы, которые позволяют этим подгруппам сосуществовать, и понять, почему подгруппа с наибольшей способностью к пролиферации не всегда берет верх над опухолью».Долгое время считалось, что мутации, ускоряющие распространение раковых клеток, также ответственны за рост опухоли. Действительно, когда рост опухолевых клеток не контролируется (как это происходит в лабораторных опухолевых клетках), подгруппа, которая размножается быстрее всего, должна перерасти другие подгруппы.
Однако в реальных опухолях рост клеток ограничен из-за ограниченного доступа к факторам окружающей среды, таким как пространство, питательные вещества и кислород. В результате опухоли часто растут намного медленнее, чем в лабораторных условиях. Присутствие быстрорастущих клеток не обязательно вызывает увеличение опухоли, потому что их быстрый рост компенсируется более высокой скоростью гибели клеток.
Если подгруппа раковых клеток «выясняет», как изменить среду опухоли, чтобы устранить некоторые ограничения роста опухоли, эта подгруппа может иметь конкурентное преимущество перед другими подгруппами внутри опухоли.Чтобы смоделировать то, что происходит с больными раком, исследователи имплантировали образцы рака груди лабораторным животным.
В одном наборе образцов образовывались опухоли, которые росли очень медленно, хотя клетки внутри них быстро размножались, что позволяет предположить, что опухоли были ограничены факторами окружающей среды. Исследователи использовали эти задержанные в росте опухоли для создания нескольких подгрупп раковых клеток, каждая из которых избыточно продуцировала другой белок, связанный с ростом опухоли.Затем исследователи провели серию тестов, в которых они имплантировали мышам одну подгруппу плюс исходный образец клеток или смесь нескольких подгрупп и наблюдали за ростом образовавшихся опухолей. Они обнаружили, что две из подгрупп — одна сверхпродуцирует белок под названием CCL5, а другая сверхпродуцирует белок под названием IL11, — смогли стимулировать рост опухоли из тупика.
«Удивительно, но не было никакой связи между способностью подгруппы стимулировать рост опухоли и ее конкурентным расширением внутри опухоли», — заметил Поляк, который также является профессором медицины Гарвардской медицинской школы и научным сотрудником Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда. Подгруппа, сверхпродуцирующая IL11, смогла увеличить рост опухоли за счет снятия ограничений окружающей среды, хотя подгруппа не получила конкурентного преимущества от этой способности, так как другие подгруппы также выиграли. С другой стороны, подгруппа, которая чрезмерно продуцировала белок LOXL3, захватила большую часть опухоли, но не смогла увеличить общий рост опухоли.
Интересно, что когда исследователи имплантировали опухоли, состоящие из подгрупп IL11 и LOXL3, опухоли росли очень быстро, но подгруппа IL11 в конечном итоге вытеснила подгруппу LOXL3, что привело к коллапсу опухоли, поскольку ограничения окружающей среды были восстановлены.Исследователи обнаружили, что когда несколько подгрупп присутствовали в одной опухоли, они мешали расширению друг друга. Это говорит о том, что, как только в опухоли возникает гетерогенность, она имеет тенденцию сохраняться, так как одной подгруппе становится трудно овладеть опухолью, утверждают авторы исследования. Такое сосуществование позволяет взаимодействовать между различными подгруппами.
Действительно, исследователи обнаружили, что, когда в одних и тех же опухолях присутствует несколько подгрупп, опухоли растут быстрее, а также становятся метастатическими, чего не наблюдалось в опухолях, состоящих из какой-либо одной подгруппы.«Целью точной терапии рака является уничтожение подмножеств клеток, которые стимулируют рост опухоли, даже если другие подмножества размножаются более активно», — пояснил Поляк.
Нацеливание на быстроразвивающиеся подмножества может быть вредным, продолжила она: удалив конкурента, такие лекарства могут помочь подмножествам, стимулирующим рост, тем самым увеличивая рост всей опухоли. «Мы должны быть уверены, что нацелены на реальных драйверов».