На основе этого открытия, опубликованного в этом месяце в журнале Neuron, «теперь у нас есть гораздо более четкое представление о терапевтическом потенциале и механизме действия соединений, находящихся на стадии клинической разработки», — сказал П. Джеффри Конн, доктор философии. , директор Центра неврологии им. Вандербильта по открытию лекарств.По оценкам, 3 миллиона американцев страдают шизофренией, которая связана с чрезмерным содержанием нейромедиатора дофамина в части переднего мозга, называемой полосатым телом.
Современные лекарства уменьшают галлюцинации и бред, которые являются отличительной чертой шизофрении, путем блокирования дофаминовых рецепторов. Но поскольку они также блокируют дофаминовые рецепторы в коре головного мозга, они могут усугубить когнитивные проблемы.Вот почему срочно необходим новый подход к лечению, — сказал Конн, профессор фармакологии Ли Э. Лимберда в Медицинской школе Университета Вандербильта.Несколько лет назад было показано, что лекарство, испытываемое на людях для лечения болезни Альцгеймера, оказывает «сильное» действие на уменьшение психотических симптомов как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и у пациентов с шизофренией.
Препарат активировал в головном мозге «мускариновые» рецепторы, связывающие нейромедиатор ацетилхолин.Хотя препарат не поступил на рынок, Конн и его коллеги воспользовались возможностью, что активация мускариновых рецепторов может быть новым способом лечения шизофрении.В течение нескольких лет они разрабатывали положительные аллостерические модуляторы, или PAM, лекарственные соединения, которые могут «настраивать» активность рецепторов в определенных областях мозга.
Они определили особый мускариновый рецептор M4 и разработали соединения — PAM, которые увеличивают его активность. Как и ожидалось, включение «усилителя» M4 у животных вызывало антипсихотические эффекты, аналогичные тем, которые наблюдались в клинических испытаниях.
Большой вопрос без ответа заключался в том, как активация M4 опосредует эту антипсихотическую активность.Текущее исследование показало, что PAM M4 не блокируют дофаминовые рецепторы, но в первую очередь предотвращают высвобождение дофамина.
Чтобы выяснить, как Дэниел Фостер, доктор философии, преподаватель фармакологии и первый автор статьи, использовал генетически модифицированных мышей, у которых ген рецептора M4 был выборочно удален из разных популяций нейронов.Таким образом, он проследил первоисточник рецепторов M4 до «шиповидных проекционных нейронов», которые получают сигналы от дофаминовых нейронов, но о которых ранее не было известно, что они посылают сигналы обратно. Это подсказало исследователям, что нейроны шиповидной проекции должны выделять сигнальную молекулу, которая может влиять на высвобождение дофамина.
Они искали соединения, выделяемые нейронами, и идентифицировали эндоканнабиноид, называемый 2-арахидоноилглицерином, который связывается с каннабиноидным рецептором CB2 на дофаминовых нейронах. Эндоканнабиноиды — это естественные сигнальные молекулы, которые активируют каннабиноидные рецепторы в головном мозге.
В то время как рецептор CB1 связан с вознаграждением и связывает THC, активное соединение в марихуане, рецептор CB2 ранее был связан в первую очередь с иммунной функцией.По словам Конна, исследование Vanderbilt определяет новую роль CB2 — модулирование передачи сигналов дофамина в полосатом теле.
По его словам, это обеспечивает механизм, с помощью которого M4 PAM может облегчить психотические симптомы, не вызывая неблагоприятных когнитивных эффектов в других частях мозга.