Исследование, опубликованное 5 февраля в журнале Nature Neuroscience, показало, что нервные клетки пациентов, преобразованные непосредственно из клеток кожи пациентов, проявляют «симптомы» заболевания, включая повреждение ДНК, дисфункциональные митохондрии и гибель клеток. Исправление неисправных генов в этих перепрограммированных нейронах предотвратило гибель клеток, которая характерна для болезни Хантингтона, наследственного генетического нарушения, которое вызывает снижение когнитивных функций и непроизвольные движения мышц. Симптомы обычно появляются у людей с этим заболеванием в возрасте от 30 до 50 лет и со временем неуклонно ухудшаются.
В среднем пациенты живут около 20 лет после появления симптомов.«Это мощный инструмент для исследования причин, по которым определенные клетки мозга с мутацией, связанной с заболеванием, со временем заболевают и в конечном итоге умирают», — сказал старший автор Эндрю С. Ю, доктор философии, доцент кафедры биологии развития. «Теоретически мы могли бы смоделировать прогрессирование заболевания, перепрограммировав клетки кожи пациентов разного возраста, в том числе до появления симптомов. И если есть лекарства или соединения, которые могут помочь этим пациентам, мы можем сначала протестировать их в этой системе. "Болезнь Хантингтона и другие наследственные заболевания мозга сложно изучать, потому что трудно получить образцы нейронов от живых пациентов. В поисках чего-то лучшего, ученые нашли способы превратить клетки кожи в клетки мозга.
Клетки кожи легко собирать у пациентов, и они имеют тот же генетический образец — и вызывающие заболевания мутации — что и клетки мозга. Исследователи, в том числе первый автор Матеус Виктор, доктор философии, научный сотрудник, занимающийся постдокторскими исследованиями, намеревались создать нейроны, которые будут имитировать нейроны взрослых пациентов, чтобы смоделировать начало и прогрессирование болезни Хантингтона. Они достигли этой цели с помощью разработанного ими метода прямого преобразования.Этот метод позволяет клеткам кожи обходить стадию стволовых клеток, поскольку они перепрограммируются в нейроны.
Прохождение стадии стволовых клеток сбрасывает часы развития до эмбрионального состояния, нивелируя возрастные эффекты заболевания. Но, по словам Ю и его коллег, напрямую перепрограммированные нейроны сохраняют свой возраст, а также проблемы, связанные с заболеванием Хантингтона, возникшим у взрослых.При прямом перепрограммировании исследователи подвергли взрослые клетки кожи воздействию определенного набора сигнальных молекул, которые, как показало прошлое исследование ученых, преобразуют здоровые клетки кожи непосредственно в клетки мозга, называемые нейронами со средними шипами, без промежуточных этапов на этом пути. Этот сигнальный коктейль переупаковывает ДНК, складывая инструкции для клеток кожи и разворачивая инструкции для нейронов.
В этом методе полученные перепрограммированные нейроны со средними шипами сохраняют хронологический возраст пациента вместе с возрастными симптомами заболевания.Хотя поражаются и другие типы нейрональных клеток, нейроны со средними шипами несут на себе основную тяжесть повреждений, вызванных болезнью Хантингтона. Генетическая ошибка, вызывающая заболевание, приводит к тому, что ключевой белок, Хантингтин, деформируется и не функционирует должным образом. В результате неправильно функционирующий белок накапливается и в результате некоторого набора событий, который остается неизвестным, в конечном итоге убивает клетку.
Поскольку гибель нейронов может быть воспроизведена в непосредственно перепрограммированных нейронах пациента, Ю сказал, что новая методика предлагает способ изучить детали того, как потенциальные методы лечения, включая препараты, которые в настоящее время проходят клинические испытания, могут спасти нейроны со средними шипами от смерти. .Сосредоточившись на понимании деталей того, как болезнь прогрессирует, вызывая гибель клеток, Ю и его коллеги определили еще один важный белок. Было известно, что белок, названный SP9, важен для нормальных нейронов со средним шипом, но ранее он не был связан с болезнью Хантингтона. Исследователи обнаружили значительно меньше SP9 в трансформированных средних шиповатых нейронах пациентов Хантингтона. Они провели эксперимент, в котором вернули SP9 больным клеткам, и обнаружили, что возвращение этого белка больным нейронам снижает гибель клеток до уровней, аналогичных здоровым контрольным клеткам.
«Мы хотим понять, что заставляет болезнь прогрессировать с течением времени», — сказал Ю. «Большинство нейродегенеративных расстройств со временем ухудшаются, поэтому этот метод моделирования потенциально может быть применен в других условиях. Этот метод позволяет нам фиксировать характеристики заболевания в определенные моменты его прогрессирования. Это важно для понимания того, что происходит, и поиска способов его остановить. . "