Альтернативный сплайсинг, сложный и распространенный механизм в мозге и теле, позволяет одному гену производить множество белков, и его нарушение регуляции вызывает ряд заболеваний. Генетические варианты, называемые локусами количественных признаков сплайсинга или sQTL, контролируют альтернативный процесс сплайсинга, но до сих пор действие этих вариантов в головном мозге недостаточно изучено.
Исследователи из Института науки о мозге RIKEN (BSI) и Университета Йокогамы в Японии составили исчерпывающий список sQTL в образцах ткани мозга человека и определили, что эти варианты были обогащены среди связанных с шизофренией геномных областей в дополнение к другим локусам, связанным с заболеванием.Ведущий автор Ацуши Таката и его коллеги начали с данных секвенирования РНК, полученных из ткани мозга более 200 человек, которые до смерти не имели известных психических заболеваний. Сначала они идентифицировали тысячи однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), общих генетических вариантов с вероятной регуляторной ролью в образовании информационной РНК и альтернативном сплайсинге — в этом контексте эти SNP получили название sQTL. «Мы думаем, что эти sQTL могут помочь нам понять генетическую архитектуру психических расстройств, таких как шизофрения», — сказал Тадафуми Като, старший автор и руководитель исследовательской группы RIKEN BSI.Продолжая исследовать взаимодействие sQTL с известными генетическими регуляторными элементами, исследователи обнаружили закономерности значительного обогащения или истощения определенных участков, которые связывают факторы транскрипции и гистоновые метки.
Было обнаружено, что ассоциированные с шизофренией локусы, идентифицированные в ходе предыдущих полногеномных исследований ассоциации, обогащены sQTL, особенно неэкзонными sQTL, что предполагает регуляцию сплайсинга, а не кодирование ДНК с белками как способствующий механизм. «Предыдущие исследования продемонстрировали, что другие QTL, такие как экспрессия (eQTL) и метилирование (mQTL), способствуют риску шизофрении», — сказал Таката, имея в виду регуляцию на уровне генов, которая часто включает эпигенетические изменения », но это новое открытие добавляет sQTL к репертуар генетических механизмов, объясняющих риск шизофрении ».Это исследование было основано на статистических ассоциациях, поэтому следующим шагом будет экспериментальная проверка функции идентифицированных sQTL при альтернативном сплайсинге. Однако, просто изучив, где интересующие sQTL были чрезмерно представлены в геноме, исследователи обнаружили четыре гена восприимчивости к болезням для шизофрении, на которые влияет альтернативный сплайсинг.
Эти гены, NEK4, FXR1, SNAP91 и APOPT1, способствуют, помимо прочего, нейротрансмиссии, развитию нервной системы и запрограммированной гибели клеток.«Обогащение sQTL в локусах, связанных с шизофренией, указывает на то, что эти варианты вносят вклад в риск заболевания, — резюмировал Като, — но это лишь одна часть геномного пейзажа сложного заболевания мозга».
Подход на основе данных, используемый здесь, может идентифицировать дополнительные гены-кандидаты и генетические варианты, особенно за пределами одной области мозга, которая была в центре внимания настоящего исследования, а также использоваться для создания моделей болезней на животных.