Многое может пойти не так, когда оплодотворенная яйцеклетка превращается в эмбрион и в конечном итоге дает начало новорожденному, поскольку мутации в геноме, влияющие на развитие, довольно распространены. Тот факт, что эмбриональное развитие обычно безупречно для людей и животных, объясняется тем фактом, что генетические программы контролируются серией генных цепей, которые могут поддерживать друг друга саморегулирующимся образом.Эта надежность программ развития является ключевым интересом исследовательской группы, возглавляемой профессором Рольфом Целлером и PD.
Доктор Эйми Зунига с кафедры биомедицины Базельского университета. Они стремятся понять этот процесс, изучая ключевой регулятор развития конечностей, белок под названием «Gremlin1». Этот белок не дает клеткам слишком рано формировать кости и выполняет тонкую настройку активности нескольких сигнальных сетей, соединяя их друг с другом.
Что наиболее важно, Gremlin1 отвечает за правильное формирование так называемых зачатков конечностей, которые представляют собой крошечную эмбриональную структуру, которая дает начало нашим конечностям.Сеть — залог безупречного развитияИсследования с использованием эмбрионов мыши позволили исследователям расшифровать еще один уровень регуляции — и устойчивости — этой программы развития. В научном журнале Nature Communications они описывают серию «переключателей», встроенных в геном всех позвоночных, которые обеспечивают производство нужного количества Gremlin1 в нужном месте.
Эти переключатели называются «усилителями».Зунига сравнивает систему, которую она и ее команда исследуют, с системой освещения комнаты, которая управляется серией переключателей.
Свет позволяет читать инструкции по построению конечностей правильной формы. «Вначале мы не знали, какой вклад вносит каждый отдельный выключатель в освещение комнаты», — объясняет исследователь. «Там может быть главный выключатель, который выключает все огни, делая инструкции невозможными для чтения. Вместо этого мы теперь знаем, что все выключатели вносят свой вклад в систему освещения: если один выключатель сломан, количество света будет незначительным или совсем не будет. "Действительно, анализ, проведенный аспирантом Йонасом Малкмусом и его коллегами, показал, что отдельные переключатели могут быть инактивированы без нарушения Gremlin1 или развития конечностей. Однако ниже определенного порога срабатывания переключателей система выходит из строя и возникают неисправности. «Множественные меры безопасности в системе объясняют, почему врожденные дефекты из-за генетических изменений в регуляции Gremlin1 чрезвычайно редки», — говорит Малкмус.Стабильность с потенциалом перемен
Затем исследователи решили определить эволюционные корни этой надежной серии переключателей. Они обнаружили, что ядро этой серии переключателей, обеспечивающих правильное количество и распределение Gremlin1 в человеческих эмбрионах, существовало у рыб уже более 400 миллионов лет назад. «Это показывает, что у эволюции уже был инструментарий для развития конечностей еще до того, как плавники превратились в ноги, и первые животные вышли на берег», — объясняет Зунига. Что изменилось в ходе эволюции, так это активность отдельных энхансеров и, как следствие, распределение Gremlin1. «Активность генетических переключателей и распределение Gremlin1 в зачатках конечностей предопределяют их последующее развитие в плавники, крылья, копыта или руки и ноги», — объясняет Зеллер.Если бы только один переключатель мог регулировать производство Gremlin1, тогда эволюционное давление, чтобы сохранить этот переключатель в таком состоянии, было бы огромным. «Система с множеством переключателей гарантирует, что система не выйдет из строя», — говорит Зунига. «И это дает эволюции место для изменений».
Следовательно, отдельные переключатели могли переключаться без значительного давления, и это сыграло свою роль в развитии широкого спектра конечностей на протяжении истории эволюции.Исследование получило финансовую поддержку Швейцарского национального научного фонда и гранта Европейского исследовательского совета ERC.