Исследование, опубликованное в Nature, позволит исследователям выборочно активировать DRD2, тем самым потенциально ограничив ряд серьезных побочных эффектов антипсихотических препаратов, таких как увеличение веса, беспокойство, головокружение, серьезные проблемы с пищеварением, возбуждение и многие другие.«Если мы хотим создать более совершенные лекарства, первый шаг — посмотреть, как выглядит рецептор D2 в деталях с высоким разрешением, когда он тесно связан с лекарством», — сказал старший автор Брайан Л. Рот, доктор медицины, доктор философии, Майкл Хукер.
Заслуженный профессор протеинотерапии и трансляционной протеомики Медицинской школы UNC. «Теперь у нас есть структура, и мы изучаем ее, чтобы найти новые соединения, которые, как мы надеемся, могут помочь миллионам людей, нуждающихся в лучшем лечении».Около 30 процентов имеющихся на рынке лекарств активируют рецепторы, связанные с G-белком, на поверхности клеток и запускают химические сигналы внутри клеток, вызывая их терапевтический эффект.
Одним из эффектов антипсихотических препаратов является облегчение психотических симптомов, связанных с шизофренией, биполярным расстройством и многими другими психическими заболеваниями. К сожалению, поскольку ученые не поняли структурных различий между множеством различных типов рецепторов в головном мозге, большинство лекарств не могут быть разработаны для нацеливания только на один тип рецепторов; они взаимодействуют не только с DRD2, но и с множеством других дофаминовых, серотониновых, гистаминовых и альфа-адренергических рецепторов, что приводит к серьезным побочным эффектам.
DRD2 подвергался обширным исследованиям в течение 30 лет, но до сих пор исследователям не хватало структуры DRD2 с высоким разрешением, прикрепленной к соединению. Рисперидон — это обычно назначаемый антипсихотический препарат, одобренный FDA для использования при шизофрении, биполярном расстройстве и расстройстве аутистического спектра. Рисперидон также является одним из очень немногих «атипичных» антипсихотических препаратов, одобренных для применения у детей.«Имея в руках эту структуру с высоким разрешением, мы ожидаем открытия соединений, которые взаимодействуют с DRD2 определенным образом, что важно для большего терапевтического действия и меньшего количества побочных эффектов», — сказал Рот.
Обычно ученые решают химическую структуру белков, используя метод, называемый рентгеновской кристаллографией. Они используют экспериментальные подходы, чтобы заставить белок конденсироваться в плотно упакованную кристаллическую решетку, затем направляют рентгеновские лучи на кристалл и, наконец, вычисляют структуру белка по полученным дифракционным картинам.
Однако заставить белок DRD2 кристаллизоваться с помощью связанного с ним лекарства было невозможно в течение десятилетий, потому что рецепторы, как известно, являются непостоянными белками — маленькими, хрупкими и обычно находятся в движении, когда они связываются с соединениями.Чтобы преодолеть технические проблемы, Рот и коллеги из UNC, в том числе постдокторанты Шенг Ван, доктор философии, и Дэниел Вакер, доктор философии, провели в течение нескольких лет серию кропотливых исследований, изложенных в статье Nature, чтобы убедить DRD2 кристаллизоваться в связанном состоянии. плотно к рисперидону.
Получив изображение с высоким разрешением, они смогли увидеть, что рисперидон связывается с DRD2 совершенно неожиданным образом. Дальнейшее вычислительное моделирование, проведенное исследователями UCSF Брайаном Шойхетом, доктором философии, и Анатом Левитом, доктором философии, показало, что режим связывания рисперидона был непредсказуемым — на рецепторе был ранее невидимый карман, который, по мнению Рота и его коллег, можно было использовать для создания более селективных лекарств.
«Теперь, когда мы видим структурные различия между подобными рецепторами, такими как рецептор допамина D4 и DRD2, мы можем представить новые методы создания соединений, которые связываются только с DRD2, не взаимодействуя с десятками других рецепторов мозга». сказал Wacker, соавтор исследования. «Это именно та информация, которая нам нужна для создания более безопасных и эффективных терапевтических средств».Побочные эффекты антипсихотических препаратов включают экстрапирамидные симптомы, такие как непроизвольное паркинсоническое движение мышц. Ван сказал: «Теперь, когда мы решили структуру рисперидона, связанного с DRD2, мы получили представление о том, как можно избежать этих побочных эффектов».Рот добавил: «До прихода в UNC я был психиатром, специализирующимся на лечении шизофрении.
Ежедневно мне было ясно, что лекарства были лишь умеренно эффективными для большого числа пациентов. "Это исследование профинансировали Национальные институты здравоохранения. Постдок Медицинской школы UNC Тао Че, доктор философии, также был автором исследования.