К сожалению, в отсутствие крупных животных моделей рассеянного склероза результаты, которые указывают на многообещающие новые методы лечения мышей, часто оказываются неэффективными для людей. Теперь исследователи из Университета Буффало разработали и успешно протестировали метод определения того, насколько актуальны результаты исследования болезней человека на мышах.
Исследование было опубликовано 8 августа в Stem Cell Reports.«Это важный ресурс для данной области, поскольку он позволяет нам сравнивать клетки человека и грызунов и дает точку отсчета для понимания того, сохраняются ли паттерны экспрессии генов между видами», — сказал Фрейзер Сим, доктор философии, старший автор и сотрудник. профессор кафедры фармакологии и токсикологии Школы медицины и биомедицинских наук Джейкобса в UB. Соавторами являются доктор философии Суйог У. Пол, ныне доктор наук, и Джесси Дж.
Поланко, кандидат медицинских наук, оба из медицинской школы.Неудачи испытаний MS«Было так много неудач в клинических испытаниях рассеянного склероза, когда многообещающие наблюдения транслировались с моделей мелких животных в клинику», — сказал Сим. «Нашей основной мотивацией было попытаться понять на молекулярном уровне, чем человеческие клетки, ответственные за синтез миелина, отличаются от их гораздо лучше изученных мышей».РС и некоторые другие неврологические заболевания возникают при повреждении миелина — жировой оболочки, которая позволяет нервным клеткам общаться. Таким образом, производящие миелин клетки, называемые клетками-предшественниками олигодендроцитов человека, или OPC, обнаруженные в головном и спинном мозге, были основным направлением усилий, направленных на лучшее понимание рассеянного склероза и разработку потенциальных новых методов лечения.
Сим объяснил, что недифференцированные OPC часто обнаруживаются в поражениях головного мозга пациентов с РС, поэтому усиление дифференцировки этих клеток может привести к миелинизации и уменьшению симптомов.От OPC к олигодендроцитамОдна из причин, по которой так много клинических испытаний терпит неудачу, может быть из-за фундаментальных различий в типах и уровнях экспрессии генов между мышами и людьми.
Сим и его коллеги ответили на этот вопрос, выполнив анализ экспрессии генов при дифференцировке человеческих OPC.«В этой статье мы описываем транскрипционные события, которые лежат в основе того, как человеческие OPCs превращаются в олигодендроциты», — сказал Сим.Для этого они использовали программный инструмент сетевого анализа, называемый сетевым анализом взвешенной коэкспрессии генов (WCGNA). Программное обеспечение объединяет гены со схожими паттернами экспрессии.
Это также позволяет анализировать как консервативную, так и дивергентную экспрессию генов у людей и грызунов. «WCGNA смотрит на отношения между генами, а не на абсолютные различия между условиями в любом конкретном эксперименте», — сказал Сим.Он добавил, что информация, закодированная в уровнях увеличения или уменьшения экспрессии генов, очень надежна и воспроизводима.
«Мы выполнили WCGNA точно таким же образом на клетках, выделенных от мышей, крыс и людей, и подготовили эти клетки в условиях, максимально приближенных к подобным, стараясь сохранить как можно более похожее, чтобы облегчить это сравнение», — сказал Сим.Оказалось, что некоторые из генов, которые команда определила как имеющие отношение к человеческому заболеванию, также участвуют в развитии мышиных моделей миелиновой болезни.Новый ген, восстанавливающий миелинОсновываясь на результатах этого анализа, команда предсказала, что GNB4, белок, участвующий в передаче сигнала, будет участвовать в развитии OPC у людей.
Исследователи обнаружили, что избыточное производство GNB4, белка, участвующего в передаче внеклеточных сигналов, может привести к быстрой миелинизации человеческих OPC при трансплантации в модель клеточной терапии человека при РС.«Таким образом, экспрессия этого белка в клетках-предшественниках олигодендроцитов может в конечном итоге стать терапевтической мишенью, потенциально способствующей образованию олигодендроцитов у пациентов с РС», — сказал Сим.
Подход также выявил несколько других важных кандидатов, которые играют ключевую роль в регуляции развития олигодендроцитов человека.