С нарушением работы дофаминовых нейронов связаны многочисленные расстройства, включая болезнь Паркинсона, шизофрению и зависимость. Из-за важности дофамина в мозге исследователи десятилетиями изучали этот нейромедиатор, добившись значительного прогресса в понимании его активности и того, когда она идет наперекосяк.Однако меньше известно о механизмах, которые здоровые дофаминовые клетки используют для высвобождения нейромедиатора, и этот пробел ограничивает возможности ученых по разработке методов лечения ряда связанных с дофамином состояний.
Теперь исследователи из Гарвардской медицинской школы впервые определили молекулярный механизм, ответственный за точную секрецию дофамина в головном мозге.Их работа, опубликованная в Интернете в Cell 1 февраля, определяет специализированные участки в нейронах, продуцирующих дофамин, которые высвобождают дофамин быстрым и пространственно точным образом — открытие, которое противоречит существующим моделям того, как нейротрансмиттер передает сигналы в мозг. .«Система дофамина играет важную роль при многих заболеваниях, но меньше исследований задавали фундаментальный вопрос о том, как здоровые дофаминовые нейроны высвобождают нейромедиатор», — сказал старший автор исследования Паскаль Кезер, доцент кафедры нейробиологии в HMS.«Если ваша машина сломается, и вы хотите, чтобы ее починили, вам нужно, чтобы ваш механик знал, как работает машина», — добавил он. «Точно так же лучшее понимание дофамина в лаборатории может иметь огромное влияние на способность лечить расстройства, при которых передача сигналов дофамина в долгосрочной перспективе нарушается».
По словам Кезера, исследования дофамина в основном сосредоточены на его дисфункции и на белковых рецепторах, которые нейроны используют для получения дофамина. Несмотря на важность нейротрансмиттера, исследования того, как он высвобождается в мозгу в нормальных условиях, были ограничены, добавил он.Беспорядочных нет больше
Чтобы определить молекулярный механизм, ответственный за секрецию дофамина, Кезер и его коллеги сосредоточились на продуцирующих дофамин нейронах в среднем мозге, которые участвуют в нейронных цепях, лежащих в основе движения и поиска вознаграждения.Сначала они искали активные зоны — специализированные места высвобождения нейромедиаторов, расположенные в синапсах, соединениях, соединяющих один нейрон с другим.
Используя микроскопию сверхвысокого разрешения для изображения участков мозга, в которые проецируются дофаминовые нейроны, команда обнаружила, что дофаминовые нейроны содержат белки, которые отмечают наличие активных зон.Эти зоны указывают на то, что нейрон может участвовать в быстрой синаптической передаче, при которой сигнал нейротрансмиттера точно передается от одного нейрона к другому за миллисекунды.Это было первым доказательством наличия быстрых активных зон в дофаминовых нейронах, которые, как считалось ранее, участвуют только в так называемой объемной передаче — процессе, в котором нейромедиатор медленно и неспецифически передает сигналы через относительно большие области мозга.Активные зоны были обнаружены с более низкой плотностью в дофаминовых нейронах, чем в других нейронах, и дополнительные эксперименты подробно показали, как нейромедиатор быстро секретируется и реабсорбируется на этих участках.
«Я думаю, что наши открытия изменят то, как мы думаем о дофамине», — сказал Кезер. «Наши данные показывают, что дофамин выделяется в очень определенных местах с невероятной пространственной точностью и скоростью, тогда как раньше считалось, что дофамин секретируется медленно и беспорядочно».В другом наборе экспериментов исследователи использовали генетические инструменты для удаления нескольких белков активной зоны. Удаление одного специфического белка, RIM, было достаточным для почти полного прекращения секреции дофамина у мышей.
RIM участвует в ряде заболеваний, включая психоневрологические расстройства и нарушения развития.Однако удаление другого белка активной зоны практически не повлияло на высвобождение дофамина, что позволяет предположить, что секреция дофамина зависит от уникального специализированного механизма, говорят авторы.«Наше исследование показывает, что дофаминовая передача сигналов намного более организована, чем считалось ранее», — сказал первый автор исследования Чанглианг Лю, научный сотрудник лаборатории Алисы и Джозефа Брукса и научный сотрудник лаборатории Гордона.«Мы показали, что активные зоны и RIM, которые связаны с такими заболеваниями, как шизофрения и расстройства аутистического спектра в генетических исследованиях человека, являются ключевыми для передачи сигналов дофамина», — сказал Лю. «Эти недавно идентифицированные механизмы могут быть связаны с этими расстройствами и могут привести к новым терапевтическим стратегиям в будущем».
В настоящее время команда работает над более подробным исследованием этих активных зон, чтобы глубже понять их роль в передаче сигналов дофамина и способы манипулирования ими.«Мы глубоко инвестируем в изучение всей машины, передающей сигналы дофамина.
В настоящее время большинство методов лечения снабжают мозг избытком дофамина, что сопровождается множеством побочных эффектов, поскольку он активирует процессы, которые не должны быть активными», — сказал Кезер.«Наша долгосрочная надежда — идентифицировать белки, которые только опосредуют секрецию дофамина», — сказал он. «Можно представить, что, управляя высвобождением дофамина, мы сможем лучше восстановить нормальную передачу сигналов в головном мозге».Дополнительными авторами исследования являются Лорен Кершберг, Джексин Ван и Ширин Шнибергер из отделения нейробиологии Гарвардской медицинской школы.
Это исследование было поддержано Национальным институтом здравоохранения (R01NS083898, R01NS103484), Гарвардской инициативой мозга, Фондом Голденсона, Фондом Лефлера и Центром лечения и лечения паралича Гордона.